본 「시스템 네트워크 염증 조절 연구센터」는 시스템 의학적 집단연구를 통하여 염증 질환의 병태생리를 이해하고, 나아가 장기 상호 간의 연결고리에 의한 만성 염증 질환의 신규 치료 표적 발굴 및 제어 기술 개발을 목표로 함. 이를 성공적으로 수행하기 위하여 3개의 그룹을 구성하여, ① 1그룹은 감염, 염증 매개 질환에 대한 뇌기능장애 유발 기전 및 제어 전...

- 본 연구는 뇌혈관장벽 특이적 미토콘드리아 미접힘 단백 반응 (UPRmt) 신호전달 체계화를 기반으로 뇌혈관장벽 기능 향상 기작 규명을 통해 급성, 만성 뇌질환 제어 가능 신규 단백 제시 및 전임상 평가방법 플랫폼을 구축하고자 함. 세부 목표로서 1) 뇌혈관장벽 붕괴 모델 최적화 2) 급성, 만성 미토콘드리아 스트레스에 따른 뇌혈관장벽 특이적 UPRmt ...

1) 1차 년도(2019년): 고지방식이유도 비만 마우스와 유전적 렙틴 결손에 의한 비만 동물을 활용하여 시상하부의 염증 세포 변화 관찰 및 급성, 만성적 미토콘드리아 스트레스에 따른 UPRmt 유도반응 검증 -비만 동물 모델의 염증상태에 따라 시상하부 성상세포와 미세아교세포 상태 변화를 분석하고 염증마커 발현변화 분석 -비만상태에서 미토콘드리아 기능의 저하를 정량적으로 평가하기 위해 산소소모율을 측정하여 분석 -비만 마우스의 시상하부 조직에서 RNA 시퀀싱을 통한 UPRmt 핵심 조절 유전자 변화검색 -세포에 토콘드리아 스트레스를 일으키는 약물을 처리하여 유도되는 펩타이드 단백질발굴 2) 2차 년도(2020년): 미토콘드리아에서 핵으로 전달되는 UPRmt 반응 매개로 증가하는 펩타이드 단백질 규명 및 미토콘드리아 기능을 향상시키는 펩타이드 단백질의 선별 -비만 마우스 모델에서 UPRmt 유도를 최적화하고, 식욕억제 뉴런인 POMC 특이적 미토콘드리아 기능 저하 모델을 제작 및 UPRmt 유도 동물 모델 확충 -UPRmt 하위조절 펩타이드 단백질을 발굴하고자 미토콘드리아 기능결손을 보이는 비만동물에서 proteomics와 RNA 분석을 수행 -UPRmt 하위 조절 펩타이드 단백질 중 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것을 선별 3) 3차 년도(2021년): UPRmt 하위조절 단백질로 선별된 펩타이드 단백질의 렙틴 반응성 기전을 확립하고자 시상하부 주입 후 항비만 효능 기전을 규명할 것임 -식욕억제 호르몬인 렙틴작용에 의한 펩타이드 단백질 발현 변화 및 수식화 검증 -렙틴에 의한 POMC 뉴런의 신경전도도를 전기생리학적 방법으로 측정하여 펩타이드 단백질 유무에 의한 활성 차이를 비교분석 및 POMC 활성화시 증가하는 식욕억제물질인 α-MSH 양 변화를 검색 -펩타이드 단백질이 렙틴신호전달 경로인 JAK2-STAT3 반응에 미치는 영향을 평가하고자 shRNA를 이용한 knockdown과 바이러스를 이용한 과발현 시스템 이용 -시상하부에서 펩타이드 과발현에 의한 식욕억제물질의 양 변화와 기초대사량의 변화 검색

본 과제는 뇌혈관장벽이 붕괴되는 원인을 혈관내피세포의 미토콘드리아 기능과 연결해 설명하는 연구임. 혈관내피세포의 밀착연접은 뇌혈관장벽 투과성을 조절하는데, 미토콘드리아 호흡복합체 기능저하가 밀착연접 유지를 약화시킬 가능성을 다룸. 연구 목표는 X유전자 결손에 의한 호흡복합체 기능결함 마우스에서 개체마다 동일한 뇌혈관장벽 붕괴를 유발하고, 미토콘드리아 기능 증진 약물 10여종의 유효성을 검증하는 데 있음. 연구 내용은 TEK-CRE 기반 모델 제작, XF 분석기 산소소모율 측정, Claudin-5, Occludin, ZO-1 및 혈장단백질 누출 정량, 면역세포 유출·행동장애 평가 및 세포골격 탈중합 감소 분석 포함됨. 기대 효과는 X유전자-미토콘드리아-밀착연접 조절 기전 규명과 치료제 스크리닝 기반 및 원천기술 확보에 있음.