배경: 냉동소체-관련 주기성 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS)은 NLRP3의 기능획득(gain-of-function) 돌연변이에 의해 발생하는 유전성 자가염증성 질환이다. CAPS 환자들은 흔히 감각신경성 난청을 겪지만, NLRP3에 대한 CAPS 관련 돌연변이가 난청의 진행과 연관되는지는 아직 불명확하다. 방법: 우리는 달팽이관(cochlea) 내 상주하는 CX3CR1 대식세포에서 CAPS 관련 NLRP3 돌연변이(D301N)를 조건부로 발현하는 마우스를 생성하고, 국소 및 전신 염증 환경에서 CAPS 마우스가 염증 매개 난청에 취약해지는지 평가하였다. 결과: 중이강 내에 지질다당질(lipopolysaccharide, LPS)을 주사했을 때 NLRP3 돌연변이 마우스는 심한 달팽이관 염증, 염증소체(inflammasome) 활성화 및 난청을 보였다. 그러나 이러한 중이 주사 모델은 대조군 마우스에서도 상당한 난청을 유발하여, 주사 절차에 의한 귀 조직 손상으로 인한 염증 비의존적 난청이 필연적으로 동반되었다. 이후 우리는 전신 LPS 주사 모델을 최적화하였고, 이는 대조군에서는 그러지 않았으나 NLRP3 돌연변이 마우스에서 유의한 난청을 유발하였다. LPS를 저용량으로 반복 주사하여 유도한 말초 염증은 혈액-달팽이관 장벽(blood-labyrinth barrier)의 붕괴, 달팽이관으로의 대식세포 침윤, 그리고 NLRP3 의존적 달팽이관 염증소체 활성화를 초래하였다. 흥미롭게도, 달팽이관으로 침윤하는 대식세포와 상주 대식세포 모두가 CAPS 마우스에서 말초 염증 매개 난청에 기여한다. 또한 NLRP3 특이적 억제제 MCC950뿐 아니라 인터루킨-1 수용체 길항제도 NLRP3 돌연변이 마우스에서 전신 LPS 유발 난청 및 염증성 표현형을 유의하게 완화하였다. 해석: 본 연구의 결과는 CAPS 관련 NLRP3 돌연변이가 우리 CAPS 마우스 모델에서 말초 염증 유발 난청에 결정적으로 중요함을 보여주며, NLRP3 특이적 억제제가 염증 매개 감각신경성 난청 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 지원: 한국 정부의 한국연구재단(National Research Foundation of Korea) 지원 및 연세대학교 의과대학의 Team Science Award.

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