혈액뇌장벽(BBB) 붕괴는 신경염증의 핵심 기여 요인이나, 생리적 조건에서 BBB 투과성을 조절하는 생물학적 과정은 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 말초의 염증성 자극 이후 BBB 손상에서 NLRP3 인플라마좀의 역할을 규명하고자 하였다. 반복적인 복강 내 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS) 투여는 NLRP3 의존적 BBB 투과성 증가와 함께 뇌로의 골수계 세포 침윤을 유발하였다. 세포 특이적 NLRP3 과활성화 마우스 모델을 사용하여, 말초 염증으로 유도된 BBB 손상에 필수적인 요소로서 소교세포(microglia)의 NLRP3 활성화를 확인하였다. 반대로, NLRP3 및 소교세포 가스더민 D(gasdermin D, GSDMD) 결핍은 리포다당류로 유도된 BBB 붕괴를 현저히 완화하였다. 특히, IL-1β는 NLRP3-GSDMD 매개 BBB 손상에 필요하지 않았다. 대신, 소교세포의 NLRP3-GSDMD 축은 GDF-15를 생성하여 BBB 주변에서 CXCL 케모카인과 기질금속단백질분해효소(matrix metalloproteinase)를 상향 조절하고, CXCR2를 포함하는 호중구의 모집을 촉진하였다. 호중구 침윤 및 기질금속단백질분해효소 활성의 억제는 NLRP3 매개 BBB 손상을 유의하게 감소시켰다. 종합하면, 본 연구는 BBB 붕괴에서 NLRP3에 의해 유도되는 케모카인 생성의 중요한 역할을 밝혀내며, 신경염증을 완화하기 위한 잠재적 치료 표적을 시사한다.

생체리듬(서커디언) 부정맥은 패혈증과 같은 다수의 염증성 질환에 대한 감수성 증가와 연관되어 왔다. 그러나 서커디언 시계의 교란이 인플라마솜(inflammasome) 신호전달을 포함한 선천성 면역 반응의 분자적 양상을 어떻게 조절하는지는 아직 불명확하다. 본 연구에서는 골수계(myeloid) 특이적 BMAL1의 결실을 통해, 인플라마솜 매개 반응에서 서커디언 시계의 잠재적 역할을 조사하였다. 흥미롭게도 Bmal1 결핍은 비정전형(noncanonical) 인플라마솜 활성화 조건에서 대식세포의 파이롭토시스(pyroptosis)와 마우스의 치사율을 유의하게 증가시켰으나, 정전형(canonical) 인플라마솜 반응은 변화시키지 않았다. 복막 내(peritoneal) 농축된 골수계 세포의 전사체 분석 결과, Bmal1 결핍은 정상 상태에서 Rev-erbα 발현을 현저히 감소시켰고, poly(I:C) 자극 후 혈청 아밀로이드 A1(serum amyloid A1, SAA1) 발현을 유의하게 증가시켰다. 특히, 서커디언 조절자인 Rev-erbα는 poly(I:C) 또는 인터페론(IFN)-β 유도 SAA1 생성에 필수적이며, 그 결과 골수계 세포에서 SAA1 발현의 서커디언 진동 양상이 나타남을 확인하였다. 또한 외인성(exogenously)으로 투여한 SAA1은 대식세포의 비정전형 인플라마솜 매개 파이롭토시스와 마우스 치사율을 현저히 증가시켰다. 흥미롭게도, 1형 IFN 수용체 신호전달은 poly(I:C) 또는 IFN-β 유도 SAA1 생성에 필요함을 보여주었다. 1형 IFN 수용체 하류에서 Rev-erbα는 IFN-β 유도 시 C/EBPβ의 Saa1 프로모터 부위 결합을 억제하여, 대식세포에서 Saa1의 전사를 감소시켰다. Bmal1 결핍 대식세포에서는 C/EBPβ의 Saa1 결합이 증가하였다. 일관되게, SR8278에 의한 Rev-erbα 차단은 poly(I:C) 자극에 의한 SAA1 전사와 마우스에서의 비정전형 인플라마솜 매개 치사율을 유의하게 증가시켰다. 종합하면, 본 연구는 Rev-erbα-C/EBPβ-SAA1 축을 매개로 서커디언 시계 BMAL1이 비정전형 인플라마솜 반응을 강력하게 억제한다는 점을 시사한다.