키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T, CART) 면역치료는 불응성/재발성 B세포 비호지킨 림프종(NHL) 환자에서 전례 없는 반응을 이끌었으나, 그럼에도 불구하고 환자의 3분의 2에서는 치료 실패가 발생한다. 암세포의 핵심 특징 중 하나인 세포자멸사(apoptosis) 저항성은 치료 실패와 연관되어 있다. 항-CD19 CART로 치료받은 87명의 NHL 환자에서, 림프종 세포에서 세포자멸사 억제의 핵심 조절자인 B세포 림프종 2(BCL-2)의 염색체 변이가 생존 감소와 연관됨을 확인하였다. 따라서 우리는 CART19에 FDA 승인 BCL-2 억제제인 베네토클락스(venetoclax)를 병용하였고, 베네토클락스에 민감한 NHL에서 생체 내 상승효과(in vivo synergy)를 입증하였다. 그러나 베네토클락스 내성 림프종에는 더 높은 용량의 베네토클락스가 필요했으며, 그 결과 CART 독성이 유발되었다. 이 한계를 극복하기 위해, 베네토클락스에 의해 인식되지 않는 변이 BCL-2(F104L)를 과발현하여 베네토클락스 내성 CART를 개발하였다. 특히, BCL-2(F104L)-CART19은 여러 림프종 이종이식(xenograft) 모델에서 베네토클락스와의 상승효과를 보였다. 나아가, 전임상 모델과 환자에서 T세포에서의 BCL-2 과발현이 CART의 항종양 활성을 본질적으로(intrinsically) 강화하며, CART 지속성을 연장함으로써 이러한 효과가 나타남을 밝혀냈다. SIGNIFICANCE: 본 연구는 암에서 CART 면역치료에 대한 내성에서 BCL-2의 역할을 강조하며, 병용치료를 위한 새로운 개념—세포자멸사를 유도하는 소분자에 저항성을 갖도록 CART 세포를 공학적으로 설계함으로써 이러한 병용치료의 치료지수(therapeutic index)를 향상시키는 것—을 제시한다. 이 논문은 In This Issue 특집, p. 2221에 소개되어 있다.

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