이용구 연구실
한양대학교 약학과
이용구 교수
CAR T 세포치료
BCL-2
Venetoclax 병용
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이용구 연구실
한양대학교 약학과 이용구 교수
이용구 연구실은 CAR T 세포치료에서 항암 효능과 치료 실패 요인을 세포사멸(apoptosis)과 표적 인식 관점에서 통합적으로 해석하는 연구를 수행합니다. BCL-2 조절과 Venetoclax 병용에서 발생하는 CAR 독성 문제를 약물 비인지형 내성 공학으로 해결하는 접근을 전개하고, T 세포와 종양 세포에서 apoptosis의 역할을 기전 중심으로 정리합니다. 또한 고형암의 항원 이질성에 대해 bispecific adapter 칵테일을 이용해 표적 인식을 확장하는 전략을 연구합니다. 더불어 미생물이 면역치료 반응을 조절하는 동반요인으로서의 기능을 치료 유형별로 해석하는 검토도 병행합니다.
CAR T 세포치료BCL-2Venetoclax 병용apoptosis 조절bispecific adapter
대표 연구 분야
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BCL-2 조절과 Venetoclax 병용을 통한 항원특이 CAR T 세포치료 내성 공학 연구
BCL-2 Modulation and Venetoclax Combination Engineering for Antigen-Specific CAR T Immunotherapy
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T 세포 기반 면역치료의 apoptosis ‘양면성’ 규명과 조절 전략 연구
Dissecting the Apoptosis ‘Janus Bifrons’ in T-Cell Immunotherapy and Therapeutic Modulation Strategi
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항원 이질성 대응 CAR T 플랫폼: bispecific adapter 기반 표적 확장과 미생물 동반면역 연구
CAR T for Antigen Heterogeneity: Bispecific Adapter Targeting Extension and Microbiome-Driven Immuno
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연구 성과 추이
표시된 성과는 수집된 데이터 기준으로 산출되며, 일부 차이가 있을 수 있습니다.
주요 논문
3
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1
Review
|
인용수 3
·
2025Hidden Partner of Immunity: Microbiome as an Innovative Companion in Immunotherapy
Pyoseung Kim, Sunggeun Joe, Heeyoung Kim, Hyejeong Jeong, Sunghwan Park, Jihwan Song, Wondong Kim, Yong Gu Lee
IF 4.9 (2025)
International Journal of Molecular Sciences
최근 연구들은 마이크로바이옴이 면역치료의 임상적 활성(임상 효과)을 조절할 수 있는 핵심 요인임을 강조해 왔다. 그러나 마이크로바이옴의 역할은 서로 다른 면역치료들에 따라 상당히 다르게 나타나며, 이는 각 유형의 면역치료에서 마이크로바이옴이 수행하는 정확한 기능을 이해하는 것이 중요함을 시사한다. 많은 선행 연구가 주로 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors)에서 마이크로바이옴의 역할을 요약하는 데 집중해 온 반면, 본 연구는 이전 리뷰에서 드물게 다루어졌던 배경을 바탕으로 중간엽 줄기세포 치료(mesenchymal stem cell therapy), 키메라 항원 수용체 T 세포 치료(chimeric antigen receptor T cell therapy), 항체 기반 치료(예: adalimumab, infliximab, bevacizumab, denosumab 등)와 같은 다른 면역치료에서의 마이크로바이옴에 대한 새로운 측면을 탐색하고자 한다. 또한 마이크로바이옴 및 미생물 대사산물을 활용하여 면역치료의 임상 반응을 향상시키기 위한 혁신적인 전략들을 제시한다. 종합적으로, 본 원고는 연구자들에게 새로운 통찰과 혁신적인 접근을 제공하여, 마이크로바이옴을 활용한 차세대 맞춤형 치료 중재의 개발을 촉진할 수 있을 것으로 기대한다.
https://doi.org/10.3390/ijms26020856
Microbiome
Immunotherapy
Computational biology
Immunology
Immune system
Medicine
Biology
Bioinformatics
2
Review
|
인용수 23
·
2023Apoptosis: a Janus bifrons in T-cell immunotherapy
Yong Gu Lee, Nicholas Yang, Inkook Chun, Patrizia Porazzi, Alberto Carturan, Luca Paruzzo, C Sauter, Puneeth Guruprasad, Raymone Pajarillo, Marco Ruella
IF 10.3 (2023)
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
면역치료는 암 치료를 혁신해 왔다. 특히 면역관문 억제(immune checkpoint blockade), 이중특이 항체(bispecific antibodies), 그리고 입양적 T-세포 전달(adoptive T-cell transfer)은 혈액종양과 고형암에서 전례 없는 임상적 성과를 도출하였다. T 세포 기반 면역치료는 여러 기전의 작용을 갖지만, 궁극적 목표는 암세포의 아포토시스(apoptosis)를 유도하는 것이다. 아포토시스 회피는 암 생물학의 핵심 특징이라는 점에서 놀라운 일은 아니다. 따라서 암세포의 아포토시스에 대한 민감도를 높이는 것은 암 면역치료의 임상적 결과를 개선하기 위한 핵심 전략을 이룬다. 실제로 암세포는, T 세포에서의 아포토시스를 촉진하는 특징과 더불어 치료를 회피하기 위한 특성 외에도, 아포토시스에 저항하기 위한 여러 내재적 기전을 지닌 것으로 특징지어진다. 그러나 아포토시스는 양면성을 가진다. 즉 아포토시스가 T 세포에서 발생할 경우, 이는 면역치료의 실패에 있어 결정적인 기전으로 작용한다. 본 총설은 암세포에서 아포토시스 감수성을 증가시켜 T 세포 기반 면역치료를 강화하려는 최근의 노력들을 요약하고, 종양 미세환경에서 세포독성 T 림프구의 생존을 조절하는 데 있어 아포토시스의 역할과 이 문제를 극복하기 위한 잠재적 전략을 논의할 것이다.
https://doi.org/10.1136/jitc-2022-005967
Immunotherapy
Cytotoxic T cell
Apoptosis
Cancer research
Cancer immunotherapy
Cancer
T cell
Cancer cell
Immune checkpoint
Adoptive cell transfer
3
Article
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인용수 93
·
2022Modulation of BCL-2 in Both T Cells and Tumor Cells to Enhance Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy against Cancer
Yong Gu Lee, Puneeth Guruprasad, Guido Ghilardi, Raymone Pajarillo, C Sauter, Ruchi P. Patel, Hatcher J. Ballard, Seok Jae Hong, Inkook Chun, Nicholas Yang, Kimberly V. Amelsberg, Katherine D. Cummins, Jakub Svoboda, Saar Gill, Elise A. Chong, Khrystyna North, S. Church, Joseph A. Fraietta, Wan-Jung Chang, Simon F. Lacey, Xueqing Maggie Lu, Yunlin Zhang, Kanupriya Whig, D. Schultz, Sara Cherry, James N. Gerson, Stephen J. Schuster, Patrizia Porazzi, Marco Ruella
IF 28.2 (2022)
Cancer Discovery
키메라 항원 수용체 T-세포(CAR T, CART) 면역치료는 불응성/재발성 B세포 비호지킨 림프종(NHL) 환자에서 전례 없는 반응을 이끌었으나, 그럼에도 불구하고 환자의 3분의 2에서는 치료 실패가 발생한다. 암세포의 핵심 특징 중 하나인 세포자멸사(apoptosis) 저항성은 치료 실패와 연관되어 있다. 항-CD19 CART로 치료받은 87명의 NHL 환자에서, 림프종 세포에서 세포자멸사 억제의 핵심 조절자인 B세포 림프종 2(BCL-2)의 염색체 변이가 생존 감소와 연관됨을 확인하였다. 따라서 우리는 CART19에 FDA 승인 BCL-2 억제제인 베네토클락스(venetoclax)를 병용하였고, 베네토클락스에 민감한 NHL에서 생체 내 상승효과(in vivo synergy)를 입증하였다. 그러나 베네토클락스 내성 림프종에는 더 높은 용량의 베네토클락스가 필요했으며, 그 결과 CART 독성이 유발되었다. 이 한계를 극복하기 위해, 베네토클락스에 의해 인식되지 않는 변이 BCL-2(F104L)를 과발현하여 베네토클락스 내성 CART를 개발하였다. 특히, BCL-2(F104L)-CART19은 여러 림프종 이종이식(xenograft) 모델에서 베네토클락스와의 상승효과를 보였다. 나아가, 전임상 모델과 환자에서 T세포에서의 BCL-2 과발현이 CART의 항종양 활성을 본질적으로(intrinsically) 강화하며, CART 지속성을 연장함으로써 이러한 효과가 나타남을 밝혀냈다. SIGNIFICANCE: 본 연구는 암에서 CART 면역치료에 대한 내성에서 BCL-2의 역할을 강조하며, 병용치료를 위한 새로운 개념—세포자멸사를 유도하는 소분자에 저항성을 갖도록 CART 세포를 공학적으로 설계함으로써 이러한 병용치료의 치료지수(therapeutic index)를 향상시키는 것—을 제시한다. 이 논문은 In This Issue 특집, p. 2221에 소개되어 있다.
https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-21-1026
Venetoclax
Cart
Lymphoma
Immunotherapy
Chimeric antigen receptor
Cancer research
Cancer
Medicine
Antigen
Immunology
최신 정부 과제
2
과제 전체보기
1
2022년 3월-2027년 2월
|568,479,000원암세포 특이적 생물제제 발현 차세대 세포치료제 개발
연구 목표: 암세포 특이적 생물제제를 발현하는 차세대 CAR T cell 치료제 개발 - Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell 치료제는 일부 환자에서 높은 항암 효능을 보였지만, 여전히 많은 환자에서 저하된 항암 효능 또는 암재발등의 문제를 나타냄. 따라서 CAR T cell 치료제의 항암 효능 개선은 필수적이 연구과제임.-...
면역 항암 세포 치료제
키메라 수용체 T 세포 치료제
암세포 특이적 생물제제
CD79b
B세포 림프종
세포
2
주관|
2021년 6월-2022년 5월
|47,848,000원B세포 림프종 치료를 위한 차세대 세포 치료제 개발
1. CART79b의 구조 최적화(optimization)를 통한 항종양 활성 극대화
가. 높은 항종양 활성을 유도하는 Single-chain variable fragment (scFv) 선별
- 특이적인 표적인자를 인식하도록 설계된 scFv는 CAR T cell의 항암 효능을 결정하는 핵심적인 구성 요소로, 새로운 CAR T cell 개발 시 다양한 scFv를 비교 평가하여 최적의 scFv를 선별하는 것이 중요
- 최적의 scFv를 선별하기 위해, CD79b를 인지하는 총 5종류의 scFv (클론 명칭 Polatuzumab, SN8, 4447, 4450, 2F2) 를 이용하여 CART79b를 구축
- 각각의 scFv가 내제된 CART79b의 항종양 활성을 비교 평가하여 높은 항암 효능을 보이는 Top2 scFv를 선별
- 항종양 활성 평가 항목: 세포 독성 효과, 사이토카인 발현, CAR T cell의 증식 능력
나. 효과적인 immune synapse를 유도하기 위한 최적의 hinge 선별
- 효과적인 immune synapse형성은 T 세포의 세포독성 효능을 결정하는 주요 인자이며, CAR T cell의 구성요소인 hinge 도메인은 CAR T cell과 암세포 사이의 immune synapse형성시 중요한 역할을 수행 함
- 따라서 최적의 hinge를 선별하기 위하여, 길이 및 유연성등이 특화된 3 종류의 hinge를 기존에 선별 된 Top2 CART79b에 적용 후 항종양 활성 비교 평가
- 3 종류의 hinge: CD8α hinge (flexible) / IgG4 hinge (rigid) / truncated IgG4 hinge (short)
- Immune synapse 형성 평가: Confocal imaging을 통한 actin, microtubule등의 polarization 비교
2. CD79b 및 CD19을 동시에 타겟하는 이중 타겟 CAR T cell 플랫폼 구축
가. B 세포 림프종 재발 모델 구축
- CRISPR-CAS9 유전자 편집 도구를 사용하여 CD19이 Knock-out (KO) 된 미만성 거대 B 세포 림프종 세포주 구축
나. Bicistronic lentiviral vector를 이용하여 이중 타겟 CAR T cell 플랫폼 (CAR19-P2A-CAR79b) 구축 및 항종양 활성 평가
면역 항암 세포 치료제
키메라 수용체 T 세포 치료제
CD79b
이중 타겟 CAR T cell 플랫폼
B 세