본 연구는 마우스에서 만성 REM 수면박탈(CSD)이 유발하는 알츠하이머병 관련 뇌 병태생리 변화에 있어 O-GlcNAc cycling의 역할을 조사하였다. CSD는 아밀로이드 베타(Aβ) 및 p-Tau 축적을 증가시키고 학습 및 기억(L/M) 기능을 손상시켰다. CSD는 수지상(dendritic) 길이와 척추(spine) 밀도를 감소시켰다. 또한 CSD는 postsynaptic density protein-95(PSD-95)의 염색 강도를 증가시켰다. 이러한 모든 알츠하이머병(AD) 병원성 변화는 O-GlcNAcylation을 촉진하는 글루코사민(GlcN) 처리에 의해 효과적으로 역전되었다. 흥미롭게도 O-GlcNAcylated-Tau(O-Tau)의 수준은 p-Tau와는 반대 양상을 보였는데, O-Tau는 CSD에 의해 증가하고 GlcN 처리에 의해 억제되었다. CSD는 뇌에서 glial fibrillary acidic protein 및 IBA-1 양성 교세포의 수준 증가로 나타난 바와 같이 신경염증을 증가시켰으며, 이는 GlcN 처리에 의해 억제되었다. CSD는 GSK3β의 인산화를 촉진하고, 소포체(ER) 스트레스 조절 단백질 및 유전자의 발현 상향 조절로 이어졌다. 이러한 변화는 GlcN 처리에 의해 효과적으로 억제되었다. 미노사이클린은 CSD로 유발된 신경염증을 억제할 뿐 아니라, CSD가 유발한 O-GlcNAc 수준 감소를 구제하였다. 또한 미노사이클린은 ER 스트레스에는 영향을 주지 않으면서 AD 신경병증을 감소시켰다. 특히, 마우스 뇌 치상회(dentate gyrus) 영역에서 O-GlcNAc transferase를 과발현시키면, CSD로 유발된 인지 기능 장애, 신경병증, 신경염증 및 ER 스트레스 반응이 구제되었다. 종합하면, 본 연구의 결과는 O-GlcNAc cycling의 이상 조절이 CSD 유발 AD 병리의 기저에 있음을 보여주며, O-GlcNAcylation의 회복이 CSD로 유발된 신경퇴행에 대해 보호 효과를 나타냄을 입증한다.

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