O-GlcNA세틸화(O-GlcNAcylation)는 대사적 신호에 반응하여 핵 및 세포질 단백질을 변형함으로써 다양한 세포 과정을 조절하는 역동적 번역후 조절이다. 이 변형은 O-GlcNAc 전이효소(O-GlcNAc transferase; OGT)와 O-GlcNAcase(OGA)가 함께 O-GlcNAc 순환(cycling)을 유지하도록 조절한다. 축적되는 증거는 O-GlcNA세틸화가 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증을 포함한 많은 신경계 질환에서 핵심 병리 특징인 신경염증(neuroinflammation)을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. O-GlcNA세틸화는 신경염증 연쇄반응의 여러 구성요소—교세포(glial) 활성화, 사이토카인 생성, 산화 스트레스, 인플라마좀(inflammasome) 조립—을 포함하여 조절하며, 이는 주로 NF-κB 및 STATs와 같은 전사인자, 그리고 MAPK와 같은 주요 신호전달 경로에 대한 영향에 의해 이루어진다. 본 총설에서는 O-GlcNAc 순환이 신경염증 과정을 조절하는 기전에 관한 현재의 통찰을 비판적으로 평가하고, O-GlcNAc 대사를 표적으로 하는 치료 전략에 관한 최근의 발전을 논의한다. 이러한 통찰은 다양한 질병 맥락에서 신경염증을 조절하기 위한 새로운 전략으로서 O-GlcNA세틸화를 조절할 가능성을 강조한다.

본 연구는 마우스에서 만성 REM 수면박탈(CSD)이 유발하는 알츠하이머병 관련 뇌 병태생리 변화에 있어 O-GlcNAc cycling의 역할을 조사하였다. CSD는 아밀로이드 베타(Aβ) 및 p-Tau 축적을 증가시키고 학습 및 기억(L/M) 기능을 손상시켰다. CSD는 수지상(dendritic) 길이와 척추(spine) 밀도를 감소시켰다. 또한 CSD는 postsynaptic density protein-95(PSD-95)의 염색 강도를 증가시켰다. 이러한 모든 알츠하이머병(AD) 병원성 변화는 O-GlcNAcylation을 촉진하는 글루코사민(GlcN) 처리에 의해 효과적으로 역전되었다. 흥미롭게도 O-GlcNAcylated-Tau(O-Tau)의 수준은 p-Tau와는 반대 양상을 보였는데, O-Tau는 CSD에 의해 증가하고 GlcN 처리에 의해 억제되었다. CSD는 뇌에서 glial fibrillary acidic protein 및 IBA-1 양성 교세포의 수준 증가로 나타난 바와 같이 신경염증을 증가시켰으며, 이는 GlcN 처리에 의해 억제되었다. CSD는 GSK3β의 인산화를 촉진하고, 소포체(ER) 스트레스 조절 단백질 및 유전자의 발현 상향 조절로 이어졌다. 이러한 변화는 GlcN 처리에 의해 효과적으로 억제되었다. 미노사이클린은 CSD로 유발된 신경염증을 억제할 뿐 아니라, CSD가 유발한 O-GlcNAc 수준 감소를 구제하였다. 또한 미노사이클린은 ER 스트레스에는 영향을 주지 않으면서 AD 신경병증을 감소시켰다. 특히, 마우스 뇌 치상회(dentate gyrus) 영역에서 O-GlcNAc transferase를 과발현시키면, CSD로 유발된 인지 기능 장애, 신경병증, 신경염증 및 ER 스트레스 반응이 구제되었다. 종합하면, 본 연구의 결과는 O-GlcNAc cycling의 이상 조절이 CSD 유발 AD 병리의 기저에 있음을 보여주며, O-GlcNAcylation의 회복이 CSD로 유발된 신경퇴행에 대해 보호 효과를 나타냄을 입증한다.