암 줄기세포(CSCs)는 결장직장암(CRC)에서 종양의 개시, 진행 및 약물 내성의 핵심 동인이다. 거의 모든 CRC 사례에서 과활성화되어 있는 Wnt/β-catenin 신호전달 경로는 증식, 상피-간엽 전이(EMT), 전이와 같은 CSC 관련 과정에서 중요한 역할을 한다. 본 연구에서 우리는 HUWE1이 β-catenin 파괴 복합체와 유사하게 Wnt/β-catenin 신호전달의 중요한 조절자임을 보여준다. β-catenin 파괴 복합체의 불활성화 조건에서는 대부분의 HUWE1이 β-catenin과 직접 상호작용하며 이를 유비퀴틴화한다. 반대로, 파괴 복합체가 활성화되어 있을 때에는 HUWE1이 상류 단백질들을 유비퀴틴화의 표적으로 삼아 Wnt/β-catenin 신호전달을 조절한다. 이는 HUWE1이 특히 빈번한 APC 돌연변이가 특징인 CRC에서 Wnt/β-catenin 신호전달의 중추적 조절자로 기능함을 시사한다. 또한 본 연구 결과는 CRC 세포에서 HUWE1이 소실되면 β-catenin이 안정화되어 CSC 특성이 강화되고 EMT가 촉진됨을 보여준다. 더 나아가 HUWE1의 고갈은 과도한 미토콘드리아 생성(미토콘드리아 생합성)을 유도하며, 이는 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체에 상당한 수준의 ATP를 공급함으로써 약물 내성에 기여한다. 결론적으로, 본 연구는 Wnt/β-catenin 신호전달 및 CRC에 대한 HUWE1의 이전에 인식되지 않았던 역할을 규명한다. 이러한 통찰은 결장직장 CSC를 규명하고 표적 치료 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있다.

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