배경: 궤양성 대장염(UC)은 염증성 장질환(IBD)의 한 유형으로, 대장을 침범하는 만성 염증성 질환이다. 만성 장 염증은 대장염 관련 암(colitis-associated cancer, CAC) 발생 위험 증가에 중요한 역할을 한다. 내피 기능장애 차단제인 CU06-1004는 염증을 억제하고 결장 혈관의 기능 이상을 조절함으로써 급성 대장염을 완화할 수 있다. 그러나 CU06-1004가 만성 장 염증을 억제하고 CAC 발생을 예방하는지 여부는 아직 불분명하다. 방법: 본 연구에서는 덱스트란 황산나트륨(dextran sulfate sodium, DSS)으로 유도한 만성 대장염 모델과 아조옥사메탄(azoxymethane, AOM)/DSS로 유도한 대장직장암 마우스 모델에서 염증을 억제하는 방식으로 CU06-1004의 보호 효과를 평가하였다. 주요 전염증성 사이토카인의 발현을 측정하고, 동물에서 조직학적 특성을 관찰했으며, 염증과 관련된 핵심 유전자의 발현을 확인하였다. 결과: DSS 유도 만성 대장염 모델에서 CU06-1004 처리 결과, 질병활동지수(disease activity index) 점수, 결장 길이, 결장 손상 및 조직학적 분석에서 확인되는 바와 같이 염증이 억제되었다. 또한 CU06-1004 투여는 다양한 염증성 사이토카인 및 인자(종양괴사인자-α, 인터루킨(IL)-1β, IL-6, 사이클로옥시게나아제-2, 유도성 산화질소 합성효소)의 수준을 감소시켰고, 면역세포 침윤(F4/80+ 대식세포 및 CD177+ 호중구)을 감소시켰으며, 혈관 부착 분자(vascular adhesion molecules)를 억제함으로써 염증을 완화하였다. 더불어 AOM/DSS 유도 대장직장암 모델에서도 CU06-1004는 대장염의 중증도를 유의하게 감소시켰다. CU06-1004 처리는 AOM/DSS로 유도된 대장직장 종양의 개수와 크기 모두를 유의하게 감소시켰고, 염증을 억제했으며, 상피세포의 악성 증식을 억제하였다. 또한 CU06-1004 처리는 AOM/DSS 유도 마우스에서 대장직장암의 핵심 표지자인 β-catenin과 그 표적 유전자 c-Myc의 발현을 하향 조절하여, 종양 성장을 억제하였다. 결론: 본 연구 결과는 CU06-1004가 대장에서 염증 반응을 조절함으로써 염증 유발 종양발생을 억제함을 시사한다. 따라서 CU06-1004는 염증 조절을 통한 대장직장암 예방을 위한 유망한 치료 후보가 될 수 있다.

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