초록 배경 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장질환의 중증 합병증인 대장염 관련 대장암(CAC)은 특히 중요한 임상적 문제이다. 그 임상적 중요성에도 불구하고 CAC에서 종양성 진행의 공간-시간적 역학은 아직 충분히 이해되지 않았다. 본 연구의 목적은 공간 전사체 분석(spatial transcriptomics)을 사용하여 CAC의 진화 궤적(evolutionary trajectory)을 규명하는 것이다. 방법 본 연구에서는 공간 전사체 분석을 활용하여 서로 다른 종양성 진행 단계에 있는 궤양성 대장염 환자 3명의 조직 4개 샘플을 분석하였다. 전 슬라이드(whole-slide) 공간 전사체 RNA 시퀀싱을 수행하여 유전자 발현과 조직의 구조적 특성을 동시에 분석할 수 있도록 하였다. 통합된 공간 전사체 데이터는 복제수 변화(copy number alteration) 진행을 따라 재발하는 상피(epithelial) 프로그램을 보여주었다. 결과 복제수 변이(copy number variation, CNV) 점수와 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 영상 이미지를 이용한 분석 결과, 조직이 비종양(non-tumor)에서 전종양(pre-tumor), 그리고 최종적으로 종양(tumor) 상태로 전이되는 과정에서 유전자 발현 패턴이 점진적으로 변화하는 양상을 확인하였다. 이러한 진행은 베타 계수(beta coefficient) 값으로 정량화되었으며, 이를 통해 질병의 연속 스펙트럼(disease continuum) 전반에 걸친 유전자 발현의 점진적 변화를 추적할 수 있었다. 분석된 4개 샘플 모두에서 일관된 변화를 보이는 핵심 유전자군(core set) 48개 유전자를 확인하였다. 그중 40개 유전자는 발현의 점진적 감소를 보였고, CLDN1, E2F1, RECQL4를 포함한 8개 유전자는 조직이 종양성 상태로 가까워질수록 발현이 점진적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이들 상향 조절된 유전자는 종양 발생 과정에서 활성화된 잠재적 종양유발 인자(oncogenic drivers) 또는 보상 기전(compensatory mechanisms)을 시사하였다. 48개 유전자에 대한 경로 분석에서는 p53 신호전달, E2F 인자에 의한 전사 조절, 그리고 간섭소체 유도(interferon induction) 및 항바이러스 반응에서의 PKR의 역할을 포함하는 핵심 세포 과정에서의 농축(enrichment)이 확인되었다. 상위 조절자(Upstream Regulator) 분석에서는 YAP1과 TGFB1이 가장 중요한 조절자로 나타나, CAC 발생에서의 전사 조절(transcriptional control) 및 성장인자 신호전달(growth factor signaling)의 중요성을 강조하였다. 결론 본 연구는 CAC 진행의 공간-시간적 역학에 대한 전례 없는 통찰을 제공한다. 공간 전사체 분석을 활용함으로써 우리는 높은 해상도에서 CAC의 진화 궤적을 지도화하였고, 질병 진행과 관련된 핵심 분자 사건과 공간적 특징을 규명하였다. 이러한 발견은 CAC의 병인 병태생리(pathogenesis)에 대한 이해를 심화할 뿐 아니라 조기 개입 및 개인맞춤 치료 전략을 위한 잠재적 표적을 제시한다.

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