E3 리가아제와 이들의 기질 사이의 근접성을 유도함으로써 난용해성(undruggable) 단백질을 표적화하는 전략이, 어려운 질환을 해결하기 위한 혁신적인 접근으로 부상하고 있다. 본 연구에서 우리는 자체 보유 소분자 라이브러리의 스크리닝을 통해 새로운 GSPT1 분해제(degrader) 4a(KMG-1068)를 동정하였다. 4a로 처리한 결과, 여러 세포주에서 유의한 항증식 활성이 관찰되었으며, 이는 MLN4924와의 병용 처리에 의해 감소하였다. 이러한 결과는 Cullin을 포함하는 복합체의 관여를 시사한다. 정량적 프로테오믹스 분석은 4a가 주로 GSPT1/2의 분해를 유도함을 나타냈다. 또한 4a 매개 GSPT1/2 분해는 CUL4와 CRBN 모두에 의존함을 추가로 검증하였다. 더 나아가 4a는 보고된 GSPT1 분자 글루(glue)들에 비해 결합 친화도가 더 약하긴 하지만, CRBN 및 GSPT1/2와 함께 삼원 복합체를 형성한다. BRET 분석과 포말리도마이드(pomalidomide)를 이용한 경쟁 분석에서, 4a가 CRBN의 C-말단 IMiD 결합 부위에 결합하여 GSPT1의 분해를 유도함을 확인하였다. 다른 CRBN 기반 분자 글루 분해제들에 존재하는 특징적인 글루타리마이드(glutarimide) 모이어티(moiety)를 결여하고 있음에도 불구하고, 4a는 CRBN의 IMiD 결합 부위와 효과적으로 상호작용한다. 유사체 합성을 통한 구조적 특성 규명은 CRBN 결합, GSPT1/2 분해 및 항증식 효과에 특정 구조적 특징이 중요함을 더욱 강조하였으며, 4a를 치료적 잠재력이 큰 유망한 새로운 GSPT1/2 분해제로 정립하였다.

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