목적: 본 연구는 두경부암(HNC)에서 상피성장인자수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제(TKI)의 역할과 유효성을 조사하였으며, 특히 임상적 관련성으로서 EGFR 및 골수성 세포 백혈병-1(Mcl-1)에 초점을 두었다. 또한 TKI인 아파티닙(afatinib)의 인간 구강암 치료에서의 분자적 기전을 탐색하고자 하였다. 방법: 우리는 The Cancer Genome Atlas, Gene Expression Omnibus, Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium과 같은 데이터베이스를 활용한 in silico 분석과 면역조직화학 염색을 수행하여 HNC에서 EGFR 및 Mcl-1의 발현을 연구하였다. 아파티닙의 항암 특성을 규명하기 위해 trypan blue 배제 검사, Western blotting, 4'-6-diamidino-2-phenylindole 염색, 유세포분석, 정량적 실시간 PCR, 미토콘드리아 막전위 분석, 과발현 벡터 구성, 일시적 형질전환, 종양 이종이식(tumor xenograft) 모델을 포함한 다양한 in vitro 및 in vivo 분석을 수행하였다. 결과: 정상 조직에 비해 HNC 환자 조직에서 EGFR 및 Mcl-1의 발현이 더 높게 관찰되었으며, 이들의 공동발현은 예후 불량과 유의하게 연관되어 있었다. 구강암 환자에서 EGFR과 Mcl-1 발현 간에는 강한 상관관계가 관찰되었다. 아파티닙 처리는 EGFR T790M 돌연변이가 없는 구강암 세포주에서 세포자멸사(apoptosis)를 유도하고 Mcl-1을 억제하였다. 아파티닙 유도 세포자멸사의 기전은 mTOR 활성화제 MHY1485와 mTOR 억제제 라파마이신(rapamycin)의 효과로 확인된 EGFR/mTOR/Mcl-1 축을 포함하였다. 또한 아파티닙은 Bim 발현을 증가시키고 미토콘드리아 막 투과화 및 사이토크롬 c(cytochrome c) 방출을 유발하였다. 이는 체중, 간 무게, 신장 무게에 영향을 주지 않으면서 종양 부피를 유의하게 감소시켰다. 결론: EGFR/mTOR/Mcl-1 축을 표적하는 아파티닙은 특히 EGFR 및 Mcl-1 발현이 높은 환자에서 구강암의 치료 전략으로서 유망함을 보였다.

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