서론: 우리는 동아시아 집단에서 알츠하이머병(AD) 관련 혈장 바이오마커의 유전적 구조와 조절 기전을 규명하고자 하였다. 방법: 혈장 트레오닌 217(phosphorylated tau at threonine 217, pTau217), pTau181, 뉴로필라멘트 경쇄(neurofilament light chain, NfL), 교세포 섬유성 산성 단백질(glial fibrillary acidic protein, GFAP)에 대한 전장유전체연관분석(genome-wide association studies, GWAS)을 K-ROAD(Korea-Registries to Overcome and Accelerate Dementia Research) 코호트의 1,972명에서 수행하였다. 결과는 한국 단일핵 전사체(single-nucleus transcriptomics), AD 관련 뇌 정량형질좌위(quantitative trait loci) 자원, 요약 기반 멘델 무작위화(summary-based Mendelian randomization, SMR) 및 공위치(colocalization) 분석과 통합하였다. 결과: 모든 바이오마커에서 DACT1-DAAM1(pTau217), KCNJ3(pTau181), KLHDC4(NfL), SLC10A7(GFAP), PPP4R2(복합 점수)를 포함한 전장유전체 수준의 유의한 좌위가 확인되었다. 모든 바이오마커에 걸쳐 아포지단백질 E(apolipoprotein E) 좌위에서 강한 연관성이 관찰되었다. 통합 분석을 통해 DACT1이 pTau217의 핵심 조절 매개자일 가능성이 시사되었으며, 특히 희소교세포(oligodendrocytes)에서 그러하였다. 논의: 이러한 결과는 인종(조상) 관련 AD 바이오마커 유전학을 뇌 조절 기전과 연결하며, 통합적 인과 분석을 지지한다.

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