초록기존에 형성된 종양 혈관을 선택적으로 표적화하여 교란하려는 노력은 현재까지 상당 부분 실패해 왔다. 우리는 ras/MAPK 신호전달 경로의 활성화를 통해 세포를 표적하도록 유전자 조작된 백시니아 바이러스(JX-594)가, 사람에서 종양 관련 혈관 내피세포에 특이적으로 감염하여 형질전환유전자(hGM-CSF, β-galactosidase)를 발현시킬 수 있을 것이라고 가설을 세웠다. 정상 사람 내피세포에서 <i>in vitro</i> 효율적인 증식과 형질전환유전자 발현은 VEGF 또는 FGF-2 자극이 필요하였다. 마우스에 정맥 주입하였을 때, 바이러스는 종양 관련 내피세포에서 증식하여 종양의 혈류를 교란하고 48시간 이내에 저산소증을 유발하였으며, 5일 이내에 대량의 종양 괴사가 뒤따랐다. 정상 혈관은 영향을 받지 않았다. 1상 임상시험에서 정맥 내 JX-594로 치료받은 환자들에서, 우리는 다양한 조직학적 유형의 종양 생검에서 용량 의존적인 내피세포 감염 및 형질전환유전자 발현을 확인하였다. 마지막으로, 고혈관성이며 VEGF가 풍부한 종양 유형인 진행성 간세포암 환자들을 2상 임상시험에서 JX-594로 치료하였다. JX-594 치료는 VEGF 수용체 억제제 비투여 및 내약성(불응) 환자 모두에서 5일 이내에 종양 관류를 교란하였다. 정상 혈관에 대한 독성 또는 상처 치유에 대한 독성은 임상적으로나 MRI 검사에서 뚜렷이 관찰되지 않았다. 이 플랫폼 기술은 종양 관련 내피세포뿐 아니라 암세포까지 선택적으로 표적화하고 감염하여, 형질전환유전자 발현, 혈관 구조의 교란, 그리고 인체에서의 종양 파괴를 초래하는 다기능 유전자 조작 백시니아 제제의 가능성을 열어준다. <i>Cancer Res; 73(4); 1265–75. ©2012 AACR</i>.

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