지난 10년간 종양용해바이러스(OV)는 면역종양학에서 단독 또는 병용 치료로 유망한 치료법으로 개발되어 왔으나, 후기 임상시험에서 여러 어려움에 직면해 왔다. 본 연구는 백시니아 종양용해바이러스(VOV) 임상시험에 대한 후향적 재분석을 통해, 최대허용용량(MTD)보다 낮은 용량이 더 나은 종양 반응률과 관련됨을 보여준다. 낮은 용량에 대해 전반적으로 양호한 반응을 보인 환자들은 초기 단계 임상시험에서 생존이 연장되는 경향을 보였다. 예후 불량이 OV에 의해 유도된 호중구(OV-N) 증가와는 연관되지만, 기저 호중구 수 증가와는 그렇지 않다는 점은 OV-N에 대한 포괄적인 특성 규명이 필요함을 시사한다. 본 재분석은 환자 이질성—암의 종류 및 병기, 치료 일정, 투여 경로의 차이—로 인해 제한을 받지만, 백시니아 종양용해바이러스의 종양이 이식된 마우스 모델에서 번역 연구가 갖는 복잡성을 고려할 때 여전히 의미 있는 정보를 제공한다. 특히 OV-N은 더 높은 바이러스 용량에서 증가하는 반면, 종양 진행에 의해 형성되는 면역 상태가 이러한 경향을 증폭시킬 가능성이 있다. 이러한 결과는 VOV의 성공적인 임상 개발을 위해 OV-N 면역 조절의 중요성뿐 아니라 용량 최적화의 필요성을 강조한다.

목적: 한국에서 중등증 COVID-19 환자를 대상으로 항생제(3세대 세팔로스포린 및 아지트로마이신)와 항바이러스제(로피나비르/리토나비르 또는 하이드록시클로로퀸)의 병합 치료가 효과 및 안전성에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 방법: 358명의 SARS-CoV-2(COVID-19) 검사실 확진 환자를 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 299명이 분석에 포함 기준을 충족하였다. 성향점수 매칭(PSM)과 Cox 회귀 방법을 사용하여 교란 요인을 통제하고 조정하였다. 경증~중등증 COVID-19 환자에서는 CA/LoP(세팔로스포린, 아지트로마이신, 로피나비르/리토나비르)(n = 57), CA/HQ(세팔로스포린, 아지트로마이신, 하이드록시클로로퀸)(n = 25) 또는 표준 지지요법(n = 217) 중 하나로 치료하였다. 치료군과 표준 지지요법군 간의 연관성을 3가지 평가 지표(증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간)와 관련하여 분석하였다. 성향점수 매칭 분석을 통해 3차례의 성향매칭 분석을 수행하여 세 코호트 간의 기저 특성을 균형화하였다. 결과: 성향점수 매칭 데이터를 기반으로 작성한 Kaplan-Meier 곡선은 세 가지 치료군(CA/LoP 대 표준, 세 지표에 대해 각각 log-rank p-value = 0.2, 0.58, 0.74; CA/HQ 대 표준, 세 지표에 대해 각각 log-rank p-value = 0.46, 0.99, 0.75)에서 증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간 간 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 또한, CA/LoP와 표준 지지요법군의 매칭 코호트에 대해 Cox 회귀 분석을 시행한 결과, 증상 소실까지의 시간(HR: 1.447 [95%-CI: 0.813-2.577]), 바이러스 청소까지의 시간(HR: 0.861, [95%-CI: 0.485-1.527]), 입원 기간(HR: 0.902, [95%-CI: 0.510-1.595])에 대한 위험비는 유의하지 않았다. CA/HQ와 표준 지지요법군에서도 세 가지 평가 지표에 대한 위험비는 모두 통계적으로 유의하지 않았으며(HR: 1.331 [95%-CI: 0.631-2.809], 1.005 [95%-CI: 0.480-2.105], 0.887, [95%-CI: 0.422-1.862] 각각), 모든 군에서 중증 이상사례나 사망은 관찰되지 않았다. 결론: 3세대 세팔로스포린, 아지트로마이신, 그리고 저용량 로피나비르/리토나비르 또는 하이드록시클로로퀸의 병합 치료는 표준 지지요법 단독 치료와 비교하여 증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간 측면에서 더 나은 임상적 결과와 연관되지 않았다. SARS-CoV-2 환자에게 항생제를 투여할 때 경험적 항균제의 무분별한 투여를 예방하기 위해 미생물학적 근거를 면밀히 모니터링해야 한다.

종양 선택성과 GCV에 대한 감수성을 나타내는 transgene이다. HSV-tk/GCV 조합은 OTS-412의 향후 임상 적용을 위한 안전성 기전을 제공한다.

배경: 다수의 임상시험과 관찰연구에서 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 잠재적 치료로서 다양한 약물치료제가 조사되었으나, 결과는 이질적이며 때로는 서로 모순되어 임상의가 실제로 효과적인 치료가 무엇인지 판단하기 어렵다. 방법 및 결과: 우리는 서로 다른 임상 환경에서 약물 중재의 비교 유효성 및 안전성과 각 치료 요법의 근거 수준을 체계적으로 평가하기 위해 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석(NMA)을 수행하였다. 사전에 정의한 적격성 기준을 충족하는 출판 및 미출판 무작위 대조시험(RCT)과 혼란요인 보정 관찰연구를 수집하였다. COVID-19로 입원한 환자 관리에 대한 약물치료의 효과를 다룬 연구를 포함하였다. 입원이 필요하지 않거나 증상 경과가 자가 제한적(자연경과로 호전)인 경증 환자는 본 NMA에 포함되지 않았다. 총 110편의 연구(40편의 RCT와 70편의 관찰연구)를 포함하였다. PubMed, Google Scholar, MEDLINE, Cochrane Library, medRxiv, SSRN, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov에서 2020년 초부터 2020년 8월 24일까지 검색하였다. 아시아(41개국, 37.2%), 유럽(28개국, 25.4%), 북아메리카(24개국, 21.8%), 남아메리카(5개국, 4.5%), 중동(6개국, 5.4%)의 연구와 추가로 6개의 다국가 연구(5.4%)를 분석에 포함하였다. 관심 결과는 사망률, 중증 질환으로의 진행(중증 폐렴, 중환자실(ICU) 입원 및/또는 기계환기), 바이러스 제거율, QT 연장, 치명적 심장 합병증, 그리고 비심장성 중대한 이상반응이었다. RCT에 근거하면, 비중환자실이 아닌 중등도~중증 COVID-19 환자에서 코르티코스테로이드(승산비(OR) 0.23, 95% 신뢰구간(CI) 0.06~0.86, p=0.032, 및 OR 0.78, 95% CI 0.66~0.91, p=0.002)와 레ム데시비르(OR 0.29, 95% CI 0.17~0.50, p<0.001, 및 OR 0.62, 95% CI 0.39~0.98, p=0.041)가 표준 치료에 비해 중증 경과 및 사망 위험을 유의하게 감소시켰다. 또한 ICU에 있는 중증 환자에서는 코르티코스테로이드가 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다(OR 0.54, 95% CI 0.40~0.73, p<0.001). 관찰연구를 포함한 분석에서는 인터페론-알파(OR 0.05, 95% CI 0.01~0.39, p=0.004), 이톨리주맙(OR 0.10, 95% CI 0.01~0.92, p=0.042), 소포스부비르+다클라타스비르(OR 0.26, 95% CI 0.07~0.88, p=0.030), 아나킨라(OR 0.30, 95% CI 0.11~0.82, p=0.019), 토실리주맙(OR 0.43, 95% CI 0.30~0.60, p<0.001), 그리고 회복기 혈장(OR 0.48, 95% CI 0.24~0.96, p=0.038)이 비중환자실 상황에서 사망률 감소와 연관된 반면, 고용량 정맥주사용 면역글로불린(IVIG)(OR 0.13, 95% CI 0.03~0.49, p=0.003), 이버멕틴(OR 0.15, 95% CI 0.04~0.57, p=0.005), 그리고 토실리주맙(OR 0.62, 95% CI 0.42~0.90, p=0.012)은 중증 환자에서 사망률 감소와 연관되었다. 회복기 혈장은 표준 치료에 비해 2주 시점의 바이러스 제거율이 개선된 것과 연관된 유일한 치료 옵션이었다(OR 11.39, 95% CI 3.91~33.18, p<0.001). 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신의 병용은 QT 연장 발생 증가(OR 2.01, 95% CI 1.26~3.20, p=0.003) 및 심장 손상 환자 집단에서 치명적 심장 합병증과의 연관(OR 2.23, 95% CI 1.24~4.00, p=0.007)을 보였다. 어떤 약물도 표준 치료에 비해 비심장성 중대한 이상반응의 증가와 유의하게 연관되지는 않았다. 집합적 결과의 근거 질은 권고사항 평가·개발·평가(Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation; GRADE) 프레임워크를 사용하여 추정하였다. 본 연구의 주요 제한점은 권고의 확실성을 낮추는 전반적으로 낮은 수준의 근거이다. 또한 개별 연구에 대해 RoB2 및 ROBINS-I 프레임워크로 측정한 편향 위험(RoB)은 대체로 낮음에서 중간 정도였다. 관찰연구에서 도출된 결과는 인과관계를 추론할 수 없으며, 단지 연관성을 시사할 뿐이다. 연구 프로토콜은 PROSPERO(PROSPERO; CRD42020186527)에서 공개되어 있다. 결론: 본 NMA에서 항염증제(코르티코스테로이드, 토실리주맙, 아나킨라, IVIG), 회복기 혈장, 그리고 레임데시비르가 입원한 COVID-19 환자의 예후 개선과 연관됨을 확인하였다. 하이드록시클로로퀸은 임상적 이득을 제공하지 못했으며, 특히 취약한 환자 집단에서 아지트로마이신과 병용 시 심장 안전성 위험을 제기하였다. 현재까지 COVID-19 약물치료에 대한 근거의 29%만이 중등도 또는 높은 확실성으로 뒷받침되어 실제 임상과 정책에 적용될 수 있으나, 나머지 71%는 낮거나 매우 낮은 확실성을 가지며 확고한 결론을 정립하기 위한 추가 연구가 필요하다.

지난 10년간 종양용해바이러스(OV)는 면역종양학에서 단독 또는 병용 치료로 유망한 치료법으로 개발되어 왔으나, 후기 임상시험에서 여러 어려움에 직면해 왔다. 본 연구는 백시니아 종양용해바이러스(VOV) 임상시험에 대한 후향적 재분석을 통해, 최대허용용량(MTD)보다 낮은 용량이 더 나은 종양 반응률과 관련됨을 보여준다. 낮은 용량에 대해 전반적으로 양호한 반응을 보인 환자들은 초기 단계 임상시험에서 생존이 연장되는 경향을 보였다. 예후 불량이 OV에 의해 유도된 호중구(OV-N) 증가와는 연관되지만, 기저 호중구 수 증가와는 그렇지 않다는 점은 OV-N에 대한 포괄적인 특성 규명이 필요함을 시사한다. 본 재분석은 환자 이질성—암의 종류 및 병기, 치료 일정, 투여 경로의 차이—로 인해 제한을 받지만, 백시니아 종양용해바이러스의 종양이 이식된 마우스 모델에서 번역 연구가 갖는 복잡성을 고려할 때 여전히 의미 있는 정보를 제공한다. 특히 OV-N은 더 높은 바이러스 용량에서 증가하는 반면, 종양 진행에 의해 형성되는 면역 상태가 이러한 경향을 증폭시킬 가능성이 있다. 이러한 결과는 VOV의 성공적인 임상 개발을 위해 OV-N 면역 조절의 중요성뿐 아니라 용량 최적화의 필요성을 강조한다.

목적: 한국에서 중등증 COVID-19 환자를 대상으로 항생제(3세대 세팔로스포린 및 아지트로마이신)와 항바이러스제(로피나비르/리토나비르 또는 하이드록시클로로퀸)의 병합 치료가 효과 및 안전성에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 방법: 358명의 SARS-CoV-2(COVID-19) 검사실 확진 환자를 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 299명이 분석에 포함 기준을 충족하였다. 성향점수 매칭(PSM)과 Cox 회귀 방법을 사용하여 교란 요인을 통제하고 조정하였다. 경증~중등증 COVID-19 환자에서는 CA/LoP(세팔로스포린, 아지트로마이신, 로피나비르/리토나비르)(n = 57), CA/HQ(세팔로스포린, 아지트로마이신, 하이드록시클로로퀸)(n = 25) 또는 표준 지지요법(n = 217) 중 하나로 치료하였다. 치료군과 표준 지지요법군 간의 연관성을 3가지 평가 지표(증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간)와 관련하여 분석하였다. 성향점수 매칭 분석을 통해 3차례의 성향매칭 분석을 수행하여 세 코호트 간의 기저 특성을 균형화하였다. 결과: 성향점수 매칭 데이터를 기반으로 작성한 Kaplan-Meier 곡선은 세 가지 치료군(CA/LoP 대 표준, 세 지표에 대해 각각 log-rank p-value = 0.2, 0.58, 0.74; CA/HQ 대 표준, 세 지표에 대해 각각 log-rank p-value = 0.46, 0.99, 0.75)에서 증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간 간 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 또한, CA/LoP와 표준 지지요법군의 매칭 코호트에 대해 Cox 회귀 분석을 시행한 결과, 증상 소실까지의 시간(HR: 1.447 [95%-CI: 0.813-2.577]), 바이러스 청소까지의 시간(HR: 0.861, [95%-CI: 0.485-1.527]), 입원 기간(HR: 0.902, [95%-CI: 0.510-1.595])에 대한 위험비는 유의하지 않았다. CA/HQ와 표준 지지요법군에서도 세 가지 평가 지표에 대한 위험비는 모두 통계적으로 유의하지 않았으며(HR: 1.331 [95%-CI: 0.631-2.809], 1.005 [95%-CI: 0.480-2.105], 0.887, [95%-CI: 0.422-1.862] 각각), 모든 군에서 중증 이상사례나 사망은 관찰되지 않았다. 결론: 3세대 세팔로스포린, 아지트로마이신, 그리고 저용량 로피나비르/리토나비르 또는 하이드록시클로로퀸의 병합 치료는 표준 지지요법 단독 치료와 비교하여 증상 소실까지의 시간, 바이러스 청소까지의 시간, 입원 기간 측면에서 더 나은 임상적 결과와 연관되지 않았다. SARS-CoV-2 환자에게 항생제를 투여할 때 경험적 항균제의 무분별한 투여를 예방하기 위해 미생물학적 근거를 면밀히 모니터링해야 한다.

종양 선택성과 GCV에 대한 감수성을 나타내는 transgene이다. HSV-tk/GCV 조합은 OTS-412의 향후 임상 적용을 위한 안전성 기전을 제공한다.

배경: 다수의 임상시험과 관찰연구에서 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 잠재적 치료로서 다양한 약물치료제가 조사되었으나, 결과는 이질적이며 때로는 서로 모순되어 임상의가 실제로 효과적인 치료가 무엇인지 판단하기 어렵다. 방법 및 결과: 우리는 서로 다른 임상 환경에서 약물 중재의 비교 유효성 및 안전성과 각 치료 요법의 근거 수준을 체계적으로 평가하기 위해 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석(NMA)을 수행하였다. 사전에 정의한 적격성 기준을 충족하는 출판 및 미출판 무작위 대조시험(RCT)과 혼란요인 보정 관찰연구를 수집하였다. COVID-19로 입원한 환자 관리에 대한 약물치료의 효과를 다룬 연구를 포함하였다. 입원이 필요하지 않거나 증상 경과가 자가 제한적(자연경과로 호전)인 경증 환자는 본 NMA에 포함되지 않았다. 총 110편의 연구(40편의 RCT와 70편의 관찰연구)를 포함하였다. PubMed, Google Scholar, MEDLINE, Cochrane Library, medRxiv, SSRN, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov에서 2020년 초부터 2020년 8월 24일까지 검색하였다. 아시아(41개국, 37.2%), 유럽(28개국, 25.4%), 북아메리카(24개국, 21.8%), 남아메리카(5개국, 4.5%), 중동(6개국, 5.4%)의 연구와 추가로 6개의 다국가 연구(5.4%)를 분석에 포함하였다. 관심 결과는 사망률, 중증 질환으로의 진행(중증 폐렴, 중환자실(ICU) 입원 및/또는 기계환기), 바이러스 제거율, QT 연장, 치명적 심장 합병증, 그리고 비심장성 중대한 이상반응이었다. RCT에 근거하면, 비중환자실이 아닌 중등도~중증 COVID-19 환자에서 코르티코스테로이드(승산비(OR) 0.23, 95% 신뢰구간(CI) 0.06~0.86, p=0.032, 및 OR 0.78, 95% CI 0.66~0.91, p=0.002)와 레ム데시비르(OR 0.29, 95% CI 0.17~0.50, p<0.001, 및 OR 0.62, 95% CI 0.39~0.98, p=0.041)가 표준 치료에 비해 중증 경과 및 사망 위험을 유의하게 감소시켰다. 또한 ICU에 있는 중증 환자에서는 코르티코스테로이드가 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다(OR 0.54, 95% CI 0.40~0.73, p<0.001). 관찰연구를 포함한 분석에서는 인터페론-알파(OR 0.05, 95% CI 0.01~0.39, p=0.004), 이톨리주맙(OR 0.10, 95% CI 0.01~0.92, p=0.042), 소포스부비르+다클라타스비르(OR 0.26, 95% CI 0.07~0.88, p=0.030), 아나킨라(OR 0.30, 95% CI 0.11~0.82, p=0.019), 토실리주맙(OR 0.43, 95% CI 0.30~0.60, p<0.001), 그리고 회복기 혈장(OR 0.48, 95% CI 0.24~0.96, p=0.038)이 비중환자실 상황에서 사망률 감소와 연관된 반면, 고용량 정맥주사용 면역글로불린(IVIG)(OR 0.13, 95% CI 0.03~0.49, p=0.003), 이버멕틴(OR 0.15, 95% CI 0.04~0.57, p=0.005), 그리고 토실리주맙(OR 0.62, 95% CI 0.42~0.90, p=0.012)은 중증 환자에서 사망률 감소와 연관되었다. 회복기 혈장은 표준 치료에 비해 2주 시점의 바이러스 제거율이 개선된 것과 연관된 유일한 치료 옵션이었다(OR 11.39, 95% CI 3.91~33.18, p<0.001). 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신의 병용은 QT 연장 발생 증가(OR 2.01, 95% CI 1.26~3.20, p=0.003) 및 심장 손상 환자 집단에서 치명적 심장 합병증과의 연관(OR 2.23, 95% CI 1.24~4.00, p=0.007)을 보였다. 어떤 약물도 표준 치료에 비해 비심장성 중대한 이상반응의 증가와 유의하게 연관되지는 않았다. 집합적 결과의 근거 질은 권고사항 평가·개발·평가(Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation; GRADE) 프레임워크를 사용하여 추정하였다. 본 연구의 주요 제한점은 권고의 확실성을 낮추는 전반적으로 낮은 수준의 근거이다. 또한 개별 연구에 대해 RoB2 및 ROBINS-I 프레임워크로 측정한 편향 위험(RoB)은 대체로 낮음에서 중간 정도였다. 관찰연구에서 도출된 결과는 인과관계를 추론할 수 없으며, 단지 연관성을 시사할 뿐이다. 연구 프로토콜은 PROSPERO(PROSPERO; CRD42020186527)에서 공개되어 있다. 결론: 본 NMA에서 항염증제(코르티코스테로이드, 토실리주맙, 아나킨라, IVIG), 회복기 혈장, 그리고 레임데시비르가 입원한 COVID-19 환자의 예후 개선과 연관됨을 확인하였다. 하이드록시클로로퀸은 임상적 이득을 제공하지 못했으며, 특히 취약한 환자 집단에서 아지트로마이신과 병용 시 심장 안전성 위험을 제기하였다. 현재까지 COVID-19 약물치료에 대한 근거의 29%만이 중등도 또는 높은 확실성으로 뒷받침되어 실제 임상과 정책에 적용될 수 있으나, 나머지 71%는 낮거나 매우 낮은 확실성을 가지며 확고한 결론을 정립하기 위한 추가 연구가 필요하다.

재조합 OTS-412. 전반적으로 WOTS-418은 강건한 종양용해 효능과 약물학적 안전성을 입증하였으며, 이는 OV(Oncolytic Viruses) 치료에서 향후 임상적 사용 후보로의 가능성을 시사한다.

보충 영상 2 MPG 파일 - 1158K, 10 cm HCC 종양의 3차원 종양 모델로, 그림 4b에 나타냄(기준선; JX-594 처리 후 5일). 베이지색 = 관류됨; 녹색 = 저관류; 빨간색 = 괴사

보충 도 3 PDF 파일 - 83K, 정상 섬유아세포(GM38 세포)는 VEGFR2를 발현하지 않으며 VEGF와 함께 배양 시 JX-594 감염에 감작되지 않는다.

보충도 3 PDF 파일 - 83K, 정상 섬유아세포(GM38 세포)는 VEGFR2를 발현하지 않으며 VEGF와 함께 배양한 후 JX-594 감염에 감작되지 않는다

보충 비디오 1 MPG 파일 - 708K, Fig. 4a에 도시된 10 cm HCC 종양의 3차원 종양 모델(기저선; JX-594 처리 전). 베이지색 = 관류됨; 녹색 = 저관류됨; 빨간색 = 괴사