배경: 다수의 임상시험과 관찰연구에서 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 잠재적 치료로서 다양한 약물치료제가 조사되었으나, 결과는 이질적이며 때로는 서로 모순되어 임상의가 실제로 효과적인 치료가 무엇인지 판단하기 어렵다. 방법 및 결과: 우리는 서로 다른 임상 환경에서 약물 중재의 비교 유효성 및 안전성과 각 치료 요법의 근거 수준을 체계적으로 평가하기 위해 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석(NMA)을 수행하였다. 사전에 정의한 적격성 기준을 충족하는 출판 및 미출판 무작위 대조시험(RCT)과 혼란요인 보정 관찰연구를 수집하였다. COVID-19로 입원한 환자 관리에 대한 약물치료의 효과를 다룬 연구를 포함하였다. 입원이 필요하지 않거나 증상 경과가 자가 제한적(자연경과로 호전)인 경증 환자는 본 NMA에 포함되지 않았다. 총 110편의 연구(40편의 RCT와 70편의 관찰연구)를 포함하였다. PubMed, Google Scholar, MEDLINE, Cochrane Library, medRxiv, SSRN, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov에서 2020년 초부터 2020년 8월 24일까지 검색하였다. 아시아(41개국, 37.2%), 유럽(28개국, 25.4%), 북아메리카(24개국, 21.8%), 남아메리카(5개국, 4.5%), 중동(6개국, 5.4%)의 연구와 추가로 6개의 다국가 연구(5.4%)를 분석에 포함하였다. 관심 결과는 사망률, 중증 질환으로의 진행(중증 폐렴, 중환자실(ICU) 입원 및/또는 기계환기), 바이러스 제거율, QT 연장, 치명적 심장 합병증, 그리고 비심장성 중대한 이상반응이었다. RCT에 근거하면, 비중환자실이 아닌 중등도~중증 COVID-19 환자에서 코르티코스테로이드(승산비(OR) 0.23, 95% 신뢰구간(CI) 0.06~0.86, p=0.032, 및 OR 0.78, 95% CI 0.66~0.91, p=0.002)와 레ム데시비르(OR 0.29, 95% CI 0.17~0.50, p<0.001, 및 OR 0.62, 95% CI 0.39~0.98, p=0.041)가 표준 치료에 비해 중증 경과 및 사망 위험을 유의하게 감소시켰다. 또한 ICU에 있는 중증 환자에서는 코르티코스테로이드가 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다(OR 0.54, 95% CI 0.40~0.73, p<0.001). 관찰연구를 포함한 분석에서는 인터페론-알파(OR 0.05, 95% CI 0.01~0.39, p=0.004), 이톨리주맙(OR 0.10, 95% CI 0.01~0.92, p=0.042), 소포스부비르+다클라타스비르(OR 0.26, 95% CI 0.07~0.88, p=0.030), 아나킨라(OR 0.30, 95% CI 0.11~0.82, p=0.019), 토실리주맙(OR 0.43, 95% CI 0.30~0.60, p<0.001), 그리고 회복기 혈장(OR 0.48, 95% CI 0.24~0.96, p=0.038)이 비중환자실 상황에서 사망률 감소와 연관된 반면, 고용량 정맥주사용 면역글로불린(IVIG)(OR 0.13, 95% CI 0.03~0.49, p=0.003), 이버멕틴(OR 0.15, 95% CI 0.04~0.57, p=0.005), 그리고 토실리주맙(OR 0.62, 95% CI 0.42~0.90, p=0.012)은 중증 환자에서 사망률 감소와 연관되었다. 회복기 혈장은 표준 치료에 비해 2주 시점의 바이러스 제거율이 개선된 것과 연관된 유일한 치료 옵션이었다(OR 11.39, 95% CI 3.91~33.18, p<0.001). 하이드록시클로로퀸과 아지트로마이신의 병용은 QT 연장 발생 증가(OR 2.01, 95% CI 1.26~3.20, p=0.003) 및 심장 손상 환자 집단에서 치명적 심장 합병증과의 연관(OR 2.23, 95% CI 1.24~4.00, p=0.007)을 보였다. 어떤 약물도 표준 치료에 비해 비심장성 중대한 이상반응의 증가와 유의하게 연관되지는 않았다. 집합적 결과의 근거 질은 권고사항 평가·개발·평가(Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation; GRADE) 프레임워크를 사용하여 추정하였다. 본 연구의 주요 제한점은 권고의 확실성을 낮추는 전반적으로 낮은 수준의 근거이다. 또한 개별 연구에 대해 RoB2 및 ROBINS-I 프레임워크로 측정한 편향 위험(RoB)은 대체로 낮음에서 중간 정도였다. 관찰연구에서 도출된 결과는 인과관계를 추론할 수 없으며, 단지 연관성을 시사할 뿐이다. 연구 프로토콜은 PROSPERO(PROSPERO; CRD42020186527)에서 공개되어 있다. 결론: 본 NMA에서 항염증제(코르티코스테로이드, 토실리주맙, 아나킨라, IVIG), 회복기 혈장, 그리고 레임데시비르가 입원한 COVID-19 환자의 예후 개선과 연관됨을 확인하였다. 하이드록시클로로퀸은 임상적 이득을 제공하지 못했으며, 특히 취약한 환자 집단에서 아지트로마이신과 병용 시 심장 안전성 위험을 제기하였다. 현재까지 COVID-19 약물치료에 대한 근거의 29%만이 중등도 또는 높은 확실성으로 뒷받침되어 실제 임상과 정책에 적용될 수 있으나, 나머지 71%는 낮거나 매우 낮은 확실성을 가지며 확고한 결론을 정립하기 위한 추가 연구가 필요하다.

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