폴로유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1, PLK1)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 세포분열, DNA 손상 반응, 세포사멸과 같은 필수 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. PLK1의 조절 이상은 종양의 발생 및 진행과 밀접하게 연관되어 있으므로, 온반서티브(onvansertib)를 포함한 PLK1 억제제들이 유망한 항암 치료제로 개발되어 왔다. 온반서티브는 현재 재발성 소세포폐암(SCLC) 환자에서 안전성과 유효성을 평가하기 위한 제2상 임상시험 단계에 있다. 본 연구에서는 144개의 암세포주 패널과 마우스 모델을 이용하여 온반서티브의 효능, 내약성 및 독성을 포괄적으로 규명하였다. 그 결과, SCLC 세포주는 온반서티브에 대해 높은 반응성을 보였다. SCLC 이종이식(xenograft) 시험에서는 3주간의 실험 기간 동안 체중에 유의미한 변화 없이 종양의 퇴행을 더 효과적으로 유도하기 위해, 60 mg/kg 용량의 온반서티브를 매일 경구 투여하는 방식이 3일 투여 후 4일 휴약을 1주기(치료 주기)로 하는 처리에 비해 우수함을 확인하였다. 그러나 생체 내 독성 연구에서는 60 mg/kg 용량에서 온반서티브 관련 사망, 임상적 징후 및 혈액학적 이상반응이 관찰되었다. 본 연구 결과는 온반서티브의 현재 임상시험에서 반영된 바와 같이, 병용요법 또는 독성 완화 목적의 저용량 요법을 지지하는 실험적 근거를 종합적으로 제공한다. 또한 우리는 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA-sequencing)을 수행하여, 전례 없는 해상도로 SCLC에서 온반서티브의 약리학적 기전을 규명하고자 하였다. 온반서티브는 세포분열 과정을 하향조절함으로써 정상적인 세포주기 전이를 저해하여 G2/M기 정지 상태를 유도한다. 종합하면, 본 연구는 SCLC에서 온반서티브의 치료학적 기전과 in vitro 및 in vivo 약리학적 특성을 보여준다.

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