폴로유사 키나아제 1(Polo-like kinase 1, PLK1)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제로, 세포분열, DNA 손상 반응, 세포사멸과 같은 필수 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다. PLK1의 조절 이상은 종양의 발생 및 진행과 밀접하게 연관되어 있으므로, 온반서티브(onvansertib)를 포함한 PLK1 억제제들이 유망한 항암 치료제로 개발되어 왔다. 온반서티브는 현재 재발성 소세포폐암(SCLC) 환자에서 안전성과 유효성을 평가하기 위한 제2상 임상시험 단계에 있다. 본 연구에서는 144개의 암세포주 패널과 마우스 모델을 이용하여 온반서티브의 효능, 내약성 및 독성을 포괄적으로 규명하였다. 그 결과, SCLC 세포주는 온반서티브에 대해 높은 반응성을 보였다. SCLC 이종이식(xenograft) 시험에서는 3주간의 실험 기간 동안 체중에 유의미한 변화 없이 종양의 퇴행을 더 효과적으로 유도하기 위해, 60 mg/kg 용량의 온반서티브를 매일 경구 투여하는 방식이 3일 투여 후 4일 휴약을 1주기(치료 주기)로 하는 처리에 비해 우수함을 확인하였다. 그러나 생체 내 독성 연구에서는 60 mg/kg 용량에서 온반서티브 관련 사망, 임상적 징후 및 혈액학적 이상반응이 관찰되었다. 본 연구 결과는 온반서티브의 현재 임상시험에서 반영된 바와 같이, 병용요법 또는 독성 완화 목적의 저용량 요법을 지지하는 실험적 근거를 종합적으로 제공한다. 또한 우리는 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA-sequencing)을 수행하여, 전례 없는 해상도로 SCLC에서 온반서티브의 약리학적 기전을 규명하고자 하였다. 온반서티브는 세포분열 과정을 하향조절함으로써 정상적인 세포주기 전이를 저해하여 G2/M기 정지 상태를 유도한다. 종합하면, 본 연구는 SCLC에서 온반서티브의 치료학적 기전과 in vitro 및 in vivo 약리학적 특성을 보여준다.

여기서는 다양한 암 유형의 조직-기원 또는 세포-기원을 예측하기 위한 가설적(potuative) 예측을 목적으로 하는 계산 방법인 COOBoostR( https://github.com/SWJ9385/COOBoostR )을 제시한다. COOBoostR은 국소 체세포 돌연변이 밀도 정보와 염색질 표지(chromatin mark) 특징을 활용하여 극단적 그래디언트 부스팅 기반 기계학습 알고리즘에 적용한다. COOBoostR은 관심 샘플의 체세포 돌연변이 밀도 지형을 가장 잘 설명하는 다양한 조직 및 세포 유형의 염색질 표지를 순위화한다. ChIP-seq 기반 염색질 데이터 또는 대량/단일세포 염색질 접근성(chromatin accessibility) 데이터를 국소 체세포 돌연변이 밀도 데이터(정상 세포/조직, 전암성 병변, 그리고 암 유형으로부터 유래)와 함께 통합함으로써, COOBoostR이 기존의 랜덤 포레스트 기반 방법보다 예측 속도에서 우수하며, 조직-기원 또는 세포-기원 예측 성능은 비교 가능하거나 더 나은 것으로 나타남을 보인다. 또한 본 연구의 결과는 정상 조직 또는 세포 단계에서의 동적 체세포 돌연변이 축적이 개방 염색질 표지 및 인핸서(enhancer) 부위의 변화와 얽혀 있을 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 돌연변이 축적의 초기 단계에서(전암성 병변이나 종양성(neoplasia)의 개시 이전일 가능성까지도) 체세포 돌연변이 지형을 형성하는 염색질 표지의 중요성을 더욱 뒷받침한다.