배경: 위암(GC) 전이의 표적 가능한 분자적 동인에 대해서는 대체로 규명되지 않은 부분이 많아, 진행성 위암에서의 표적 치료 옵션이 제한적이다. 우리는 전이를 유발하는 분자적 동인을 규명하고 이에 상응하는 치료 전략을 고안하고자 하였다. 방법: 유전적으로 조작된 GC 마우스 모델을 사용하여 복막 파종(peritoneal dissemination)에서 비편향적(in unbiased) in vivo 전장 유전체 CRISPR/Cas9 녹아웃(KO) 스크리닝을 수행하였다. 후보 유전자는 KO 세포를 이용한 in vivo 이식(transplantation) 분석으로 검증하였다. 면역조직화학을 통해 임상 GC 샘플에서 표적 발현 양상을 분석하였다. 표적 유전자의 기능적 기여는 종양스페어(tumorsphere) 및 오르가노이드(organoid) 분석에서 knockdown, KO, 과발현 접근법을 통해 연구하였다. Bcl-2 구성원 및 YAP에 대한 소분자 화학적 억제제를 in vitro 및 in vivo에서 시험하였다. 결과: 스크리닝을 통해 Nf2 및 Rasa1을 전이 억제 유전자로 확인하였다. 임상적으로는 RASA1 변이와 낮은 NF2 발현이 결합되어, 공격적인 특징을 보이는 전이성 위암의 뚜렷한 분자 아형을 정의한다. NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기세포(CSC)에서 Wnt 및 YAP 신호전달을 상호작용적으로 증폭시켜, in vivo 전이와 in vitro 종양스페어 형성을 증가시켰다. NF2 결핍은 Bcl-2 매개 Wnt 신호전달을 강화하여 CSC에서 YAP 억제에 대한 내성을 부여하였다. 이러한 내성은 YAP와 Bcl-2를 동시에 억제함으로써 얻는 합성치사(synthetic lethality)를 통해 상쇄되었다. RASA1 결핍은 Bcl-xL을 통해 Wnt 경로를 증폭시켜 암 줄기성(cancer stemness)에 기여하였다. RASA1 변이는 Bcl-xL 억제에 대한 취약성을 생성했으나, 추가적인 NF2 결실은 YAP 활성화에 의해 Bcl-xL 억제에 대한 내성을 제공하였다. Bcl-xL 및 YAP의 병합 억제는 RASA1 및 NF2 동시 결핍에서 암 줄기성과 in vivo 전이를 상호작용적으로 억제하였다. 결론: 본 연구는 YAP과 Bcl-2 계열 구성원 사이의 복잡한 상호작용을 밝혀내었으며, 이는 합성치사로 이어질 수 있어 약물 내성을 극복할 수 있는 잠재적 전략을 제시한다. 특히, 본 연구 결과는 NF2 및 RASA1 상태에 맞춘 YAP 및 Bcl-2를 표적으로 하는 병합 치료를 통해 전이성 위암을 효과적으로 관리할 수 있는 개인맞춤의학(personalized medicine) 접근을 지지한다.

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