배경: 위암(GC) 전이의 표적 가능한 분자적 동인에 대해서는 대체로 규명되지 않은 부분이 많아, 진행성 위암에서의 표적 치료 옵션이 제한적이다. 우리는 전이를 유발하는 분자적 동인을 규명하고 이에 상응하는 치료 전략을 고안하고자 하였다. 방법: 유전적으로 조작된 GC 마우스 모델을 사용하여 복막 파종(peritoneal dissemination)에서 비편향적(in unbiased) in vivo 전장 유전체 CRISPR/Cas9 녹아웃(KO) 스크리닝을 수행하였다. 후보 유전자는 KO 세포를 이용한 in vivo 이식(transplantation) 분석으로 검증하였다. 면역조직화학을 통해 임상 GC 샘플에서 표적 발현 양상을 분석하였다. 표적 유전자의 기능적 기여는 종양스페어(tumorsphere) 및 오르가노이드(organoid) 분석에서 knockdown, KO, 과발현 접근법을 통해 연구하였다. Bcl-2 구성원 및 YAP에 대한 소분자 화학적 억제제를 in vitro 및 in vivo에서 시험하였다. 결과: 스크리닝을 통해 Nf2 및 Rasa1을 전이 억제 유전자로 확인하였다. 임상적으로는 RASA1 변이와 낮은 NF2 발현이 결합되어, 공격적인 특징을 보이는 전이성 위암의 뚜렷한 분자 아형을 정의한다. NF2 및 RASA1 결핍은 암 줄기세포(CSC)에서 Wnt 및 YAP 신호전달을 상호작용적으로 증폭시켜, in vivo 전이와 in vitro 종양스페어 형성을 증가시켰다. NF2 결핍은 Bcl-2 매개 Wnt 신호전달을 강화하여 CSC에서 YAP 억제에 대한 내성을 부여하였다. 이러한 내성은 YAP와 Bcl-2를 동시에 억제함으로써 얻는 합성치사(synthetic lethality)를 통해 상쇄되었다. RASA1 결핍은 Bcl-xL을 통해 Wnt 경로를 증폭시켜 암 줄기성(cancer stemness)에 기여하였다. RASA1 변이는 Bcl-xL 억제에 대한 취약성을 생성했으나, 추가적인 NF2 결실은 YAP 활성화에 의해 Bcl-xL 억제에 대한 내성을 제공하였다. Bcl-xL 및 YAP의 병합 억제는 RASA1 및 NF2 동시 결핍에서 암 줄기성과 in vivo 전이를 상호작용적으로 억제하였다. 결론: 본 연구는 YAP과 Bcl-2 계열 구성원 사이의 복잡한 상호작용을 밝혀내었으며, 이는 합성치사로 이어질 수 있어 약물 내성을 극복할 수 있는 잠재적 전략을 제시한다. 특히, 본 연구 결과는 NF2 및 RASA1 상태에 맞춘 YAP 및 Bcl-2를 표적으로 하는 병합 치료를 통해 전이성 위암을 효과적으로 관리할 수 있는 개인맞춤의학(personalized medicine) 접근을 지지한다.

배경: 오미크론 변이는 SARS-CoV-2의 가장 흔한 변이가 되었다. 오미크론은 원래의 우한(Wuhan) 균주에 비해 더 경미한 병변을 유발하는 것으로 알려져 있다. COVID-19 마우스 모델과 사람의 COVID-19 사례에서 우한 균주의 뇌로의 치명적 감염은 잘 문서화되어 있으나, 오미크론에 의한 뇌 감염은 사람 성인 사례나 동물 모델에서 보고된 바가 없다. 본 연구에서는 SARS-CoV-2 감염에 취약한 K18-hACE2 마우스를 사용하여 오미크론이 뇌로 전파될 수 있는지 조사하였다. 결과: SARS-CoV-2의 원래 우한 변이와 오미크론 변이에 대한 PFU. 감염 후 7일째에 추적 관찰을 수행하였다. 우한 감염 마우스 전부에서 치명 조건으로 정의되는 >20% 체중 감소가 나타난 반면, 오미크론 감염 마우스 5마리 중 2마리(40%)에서 >20% 체중 감소가 나타났다. H&E 염색에 기반한 병리조직학적 분석 결과, 이들 2마리 오미크론 감염 마우스의 뇌에서 염증 반응이 확인되었다. 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 면역염색 분석에서는 이들 2마리 오미크론 감염 마우스의 뇌에서 뉴런 세포의 심각한 감염이 관찰되었다. 뇌 감염이 있는 오미크론 감염 마우스의 비장에서는 림프조직의 결핍과 아폽토시스가 관찰되었다. 결론: 심한 체중 감소와 뇌병증과 같은 치명적 상태가 오미크론 감염 K18-hACE2 마우스에서 발생할 수 있다. 본 연구는 마우스 COVID-19 모델에서 오미크론이 처음으로 림프조직 결핍을 동반한 뇌 감염을 유발할 수 있음을 보고한다.