급성 간염은 급성 간 손상(ALI) 및 급성 간부전(ALF)의 주요 병리 과정이며, 두 질환 모두 높은 사망률과 연관되어 있다. 그럼에도 불구하고 현재 효과적인 치료법은 제공되지 않고 있어 새로운 치료 표적에 대한 시급한 필요성이 강조된다. 본 연구는 다수의 전사체(transcriptomic) 데이터셋을 통합함으로써, 뇌유래 신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 발현이 다양한 ALI/ALF 모델에서 간세포(hepatocytes)에서 일관되게 하향 조절됨을 발견하였다. 기전적으로, 이러한 하향 조절은 RE1-silencing transcription factor에 의한 BDNF의 전사 억제로 설명된다. 내인성 BDNF의 회복 또는 재조합 BDNF의 외인성 투여는 LPS/DGal로 유도된 ALI/ALF를 유의하게 완화한다. 상관 분석과 단백질체(proteomic) 프로파일링 결과, BDNF는 대식세포(macrophages)에서 Toll-like receptor 4 (TLR4)에 직접 결합하여 이를 길항함으로써 강력한 항염증 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 구조 분석은 이러한 효과를 담당하는 핵심 기능적 도메인으로 BDNF의 아미노산 233-244를 규명하였다. 이 영역으로부터 유래한 합성 12-mer 펩타이드(12개 아미노산 펩타이드)인 BDP12는 TLR4 길항 능력을 유지하며, 배양 대식세포 및 마우스 ALI/ALF 모델에서 강력한 항염증 효능과 유리한 안전성 프로파일을 보여주었다. 결론적으로, 본 연구는 간세포 유래 BDNF를 TLR4의 내인성 길항제이자 급성 간염에서의 핵심 면역 체크포인트로 규명한다. BDNF 및 그 모방(mimetic) 펩타이드인 BDP12는 급성 간염 매개 ALI/ALF 치료를 위한 유망한 치료 후보로 기대된다.

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