배경: 듀시엔느 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)은 효과적인 치료가 없는, 널리 발생하며 치명적인 퇴행성 근육 질환이다. DMD의 mdx 마우스 모델은 근육 기능 저하, 산화 스트레스, 그리고 비정상적인 자가포식(autophagy)을 보인다. 항산화제 치료가 mdx 표현형을 개선할 수 있음에도 불구하고, 정확한 분자 기전은 아직 명확하지 않다. 본 연구는 반응성 산소종(ROS)의 억제제인 아미노구아니딘 반황산염(aminoguanidine hemisulfate, AGH)이 mdx 마우스에서 미토콘드리아 자가포식, 산화 스트레스, 그리고 근력에 미치는 영향을 조사하였다. 방법: 수컷 야생형(WT) 및 mdx 마우스를 3개 군으로 나누었다: WT, mdx, 그리고 AGH 처리 mdx 마우스(6주령에서 2주간 40 mg/kg을 복강 내 투여). 유전자 발현, western blotting, H&E 염색, 면역형광, ROS 분석, TUNEL을 통한 세포자멸사, 글루타티온(glutathione) 활성, 및 근력 측정을 수행하였다. 통계적 비교는 일원분산분석(one-way ANOVA)을 사용하였다. 결과: AGH 처리는 mdx 마우스에서 LC3 및 p62의 단백질 수준을 유의하게 감소시켰으며, 이는 자가포식 활성의 개선 및 손상된 미토콘드리아의 제거 능력 향상을 시사한다. AGH는 미토파지(mitophagy) 관련 유전자 Pink1과 Parkin의 발현을 회복시켰고, Mfn1을 증가시켜 미토콘드리아 역학을 재균형화하였다. 또한 Pgc1α 및 mtTFA 수준을 증가시켜 미토콘드리아 생성(biogenesis)을 촉진하였다. ROS 수준은 감소하였으며, Prdx3 및 MnSOD 발현이 증가하여 미토콘드리아 항산화 방어가 개선되었다. AGH는 GSSG/GSH 비율을 정상화하였고, 글루타티온 환원효소 및 퍼옥시다아제의 활성은 감소시켜 추가적으로 산화-환원 항상성(redox homeostasis)을 개선하였다. 더불어 AGH는 TUNEL 양성 세포 수가 더 적고 caspase-3 발현이 낮아, 세포자멸사를 감소시켰다. 조직학적 분석에서는 근육 손상이 감소하고, 배아 및 신생아 미오신을 발현하는 섬유가 더 적음을 확인하였다. AGH는 섬유 조성에 변화를 유도하여 MyH7은 감소시키는 한편 MyH4 및 MyH2를 증가시켰다. 근력은 유의하게 개선되었으며, 떨림(twitch) 및 강축(tetanic) 힘이 더 크게 나타났다. 기전적으로 AGH는 AKT/FOXO1 경로를 조절하여 myogenin과 Foxo1을 감소시키고 MyoD를 증가시켰다. 결론: AGH 투여는 AKT/FOXO1 경로를 통해 미토콘드리아 자가포식을 회복하고 산화 스트레스와 세포자멸사를 감소시키며 근육 섬유 조성을 변화시켜, 결과적으로 mdx 마우스에서 근력을 전반적으로 개선하였다. 우리는 AGH를 DMD 및 관련 근육 질환을 위한 잠재적 치료 전략으로 제안한다.

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