두경부암(HNC)은 사이클린 D1의 증폭을 포함하여 세포주기 경로에서의 여러 이상으로 특징지어진다. 사이클린 의존성 키나아제 4/6(CDK4/6) 억제제인 팔보시클립(Palbociclib, PAL)은 HNC에서 세포주기 진행을 조절하는 것으로 보고되어 왔다. 그러나 최근 연구에서는 MEK(미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제)/ERK(세포외신호조절키나아제) 경로의 활성화를 통해 특정 세포가 PAL에 대해 획득 내성을 보인다는 사실이 밝혀졌다. 따라서 본 연구에서는 트라메티닙(Trametinib, TRA)으로 MEK/ERK 경로를 억제함으로써 HNC에서 PAL의 제한된 유효성을 극복할 수 있는지 조사하였다. HNC 세포에서 PAL 단독 및 TRA와의 병용이 세포 생존성에 미치는 영향을 평가한 결과, 병용 처치는 HNC 세포의 증식을 상승적으로(synergistically) 억제하였다. 병용 처치는 G0/G1 세포주기 정지와 함께 세포사멸(아폽토시스)을 유도하였다. 특히, 병용 처리에 의해 매개된 아폽토시스는 카스파제-3 활성의 증가 및 TUNEL 양성 아폽토시스 세포 수의 증가와 동반되었다. 이러한 결과는 세포주기 진행의 감소와 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로 활성의 감소와 일치하였다. HNC 이종이식 마우스 모델에서 PAL과 TRA는 종양 성장을 상승적으로 억제하고 종양세포의 아폽토시스를 증가시켰으며, 이는 TUNEL 양성 세포 수 증가와도 부합하였다. 단일 약물 처리군에 비해 병용 처리된 종양 조직에서 항증식 효과가 뚜렷하게 나타났다. 종합하면, 본 연구는 PAL과 TRA의 병용이 HNC에서 상승적 항암 효과를 발휘하며 세포주기 체크포인트 및 MEK/ERK 경로를 억제한다는 점을 보여주었고, 이는 HNC 치료에 대한 잠재적 적용 가능성을 시사한다.

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