췌관 선암종(PDAC)은 세포외기질(ECM)이 풍부한 암으로, 종양 내로 약물이 확산되는 것을 억제하여 화학요법에 대한 내성을 촉진한다. 디스코이딘 도메인 수용체 1(Discoidin domain receptor 1, DDR1)은 종양 ECM의 주요 구성요소인 콜라겐과 결합함으로써 종양 진행과 약물 내성을 증가시킨다. 따라서 DDR1 억제는 약물 전달 효율을 높이고 약물 감수성을 개선함으로써 항암 치료에서 도움이 될 수 있다. 본 연구에서는 새로운 DDR1 억제제인 KI-301690을 개발하고, 췌장암 치료에 널리 사용되는 세포독성 제제인 젬시타빈과의 병용이 항암 활성을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하였다. KI-301690은 젬시타빈과 함께 병용될 때 췌장암 세포의 증식을 억제하는 데 시너지 효과를 보였다. 특히, 해당 병용은 젬시타빈 단독에 비해 콜라겐, 피브로넥틴, 비멘틴을 포함하는 주요 종양 ECM 성분의 발현을 유의하게 감소시켰다. 또한 이 병용은 미토콘드리아 막전위(MMP)를 효과적으로 감소시켜 세포자멸사를 유도하였다. 더 나아가, 이 병용은 세포의 이동과 침윤을 시너지적으로 억제하였다. 병용투여의 향상된 항암 효과는 DDR1/PYK2/FAK 신호전달의 억제를 통해 설명될 수 있으며, 이는 췌장 이종이식(xenograft) 모델에서 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 우리의 결과는 KI-301690이 DDR1/PYK2/FAK 신호전달 경로 차단과 ECM 유도 화학요법 내성의 완화를 통해 비정상적인 ECM 발현을 억제하여, 데스모플라스틱(desmoplastic) 췌장 종양에서 젬시타빈의 세포자멸사를 효과적으로 유도함으로써 항종양 효과를 강화함을 보여준다.

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