주제: 13. 골수종 및 기타 단일클론성 감마글로불린병증 - 생물학 & 전이 연구 배경: 인간 종양유래 용해성 MHC class I 관련 분자(sMIC)는 NKG2D의 하향조절을 통해 림프구의 세포독성을 손상시키는데, NKG2D는 자연살해(NK) 세포의 주요 활성화 수용체 중 하나이다. 이러한 맥락에서, sMIC-중화 비차단 항-MIC mAb(B10G5)가 NKG2D 매개 항종양 면역을 회복시키는 전략으로 개발되었다. 그러나 sMIC를 표적하는 치료 효과는 다발골수종(MM) 환자에서 기술된 바 없다. 목적: MM에서 B10G5의 전임상 효능을 확인한다. 방법: sMIC의 수준은 ELISA로 건강한 공여자, 단일클론성 감마글로불린병증의 미정의 의의(MGUS) 환자, 무증상 골수종(SMM), MM 환자의 말초혈액(PB) 및 골수(BM)에서 확인하였다. 환자 유래 BM 단핵세포(BMMCs)에서 다색 유세포분석을 통해 NK 세포의 비율 및 면역표현형을 분석하였다. MM 및 NK 세포주를 사용하여 B10G5의 유무에 따른 면역표현형, 사이토카인 분비, 탈과립, 세포독성을 분석하였다. 결과: sMIC의 수준은 건강 대조군, MGUS, SMM에 비해 MM 환자에서 더 높았다. 실제로, sMICA는 MM 환자의 PB에 비해 BM에서 더 높았다. 진단 시 형태학 및 유세포분석으로 평가한 MM 환자 BM의 형질세포 비율과 sMICA 수준 사이에는 상관관계가 있었다. 특히, sMICA 수준은 MM 환자 BM에서 CD56dimCD16+ NK 세포 중 NKG2D+ NK 세포와 역상관을 보였다. 환자 유래 BMMCs의 배양에 MICA 단백질을 추가하면 NK 세포에서 NKG2D 발현이 하향조절되었으나, 환자 유래 BM 혈장을 추가한 경우에는 NK 세포의 NKG2D 발현이 변화하지 않았다. NK 세포의 NKG2D 발현은 환자 유래 BM 혈장과 B10G5가 함께 존재할 때 증가했으며, CD226, NKp46, NKp30 및 KIR, NKG2A, TIGIT과 같은 NK 억제 수용체 등 다른 NK 활성/억제 수용체에서는 경미한 변화만 관찰되었다. 또한, MM 환자 BMMCs에서 혈장 및 B10G5의 유무에 따른 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 NKG2D 발현 변화는 유의하지 않았다. 시험관 내(in vitro)에서 MM 세포주(RPMI 8226, U226B1, SKO-007)는 MICA를 높고 뚜렷하게 발현한 반면, 백혈병(IM-9, HS 602) 및 림프종(Jiyoye, Daudi, RPMI 6666, H9, HuT 78) 세포주는 MICA를 발현하지 않았다. MM 세포주의 배양 상등액에서 내인성 sMIC를 검출할 수 없었으므로, MICA를 SKO-007 세포주에 형질도입하여 SKO-007_MICA 세포주를 생성함으로써 sMICA를 모델링하는 배양계(시스템)를 구성하였다. NK-92_mIL15_CD16 세포주를 SKO-007_MICA와 B10G5 존재 하에 공동배양하였을 때, IgG 대조군에 비해 NK 세포 기능이 증강되었다. 이는 사이토카인 분비(TNF-α, IFN-g), 퍼포린 및 그랜자임 B 분비, 탈과립(CD107a), 그리고 MM 세포의 아폽토시스에서 확인되었다. 요약/결론: B10G5의 임상적 유용성은 NK 세포에서 NKG2D를 증강함으로써 골수종 세포-면역치료를 위한 새로운 전략으로서 가능성을 가질 수 있다. 키워드: 면역치료, 다발골수종, 자연살해

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