배치 저pH(저산도) 유지(batch low-pH hold)는 포유류 유래 생물학적 제제로부터 생산되는 제제에서 외피(enveloped) 바이러스를 불활성화하기 위한 일반적인 공정 단계이다. 생물의약품 제조의 배치 공정에서 연속 공정으로의 전환에 대한 관심이 증가함에 따라, 배치 저pH 유지 공정을 연속 공정에 적용하려는 시도가 다수 이루어졌다. 그러나 이 시스템의 운전과 관련된 제어(컨트롤)상의 어려움은 직접적으로 다루어지지 않았다. 본 논문은 시중에서 구할 수 있는 부품으로 구성한 저비용의 컬럼 기반 연속 바이러스 불활성화 시스템을 제시한다. 비선형성 및 운전 변동을 반영하기 위해 베이지안 추정을 활용하는 반응 불변(reaction-invariant) pH 제어기가 모델 기반으로 구현된다. 체류시간 분포(residence time distribution)는 축방향 분산이 연속 교반 탱크 반응기(continuous stirred tank reactor)와 직렬로 연결된 플러그 플로우 반응기(plug flow reactor)로 모델링되며, 역추적자(inverse tracer) 실험을 통해 운전 중 주기적으로 추정된다. 추정된 체류시간 분포는 최소 체류시간(minimum residence time)을 정량화하며, 이는 공급 유량을 조정하는 데 사용된다. 제어기 검증 실험은 pH 및 최소 체류시간 설정값 추종(setpoint tracking)과 교란(disturbance) 억제가 빠르고 정확한 응답과 함께 달성되며 불안정성이 없음을 보여준다. 바이러스 불활성화 시험 결과는 연장된 운전 기간 동안 로그 감소값(logarithmic reduction values)이 엄격하게 제어됨을 입증한다. 본 연구는 생산성을 높이고 제품 품질을 개선하며 환자 안전을 강화한다는 목적에 기여하는 연속 바이러스 불활성화 시스템의 설계 및 운전에 필요한 도구를 제공한다.

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