세린/스로닌 키나아제인 PKMYT1은 G2/M기 전이 동안 CDK1을 선택적으로 조절하여 DNA 손상이 있는 경우에는 유사분열 진입을 방지하는 반면, WEE1 키나아제는 CDK1과 CDK2 모두를 조절한다. PKMYT1의 억제는 암세포가 DNA 손상을 수리하기 전에 조기에 유사분열로 진입하도록 강제함으로써 결과적으로 세포 사멸을 유도한다. 따라서 PKMYT1은 과도활성 CCNE1/CDK2 신호 및 p53 돌연변이를 지닌 DNA 손상 민감성 암세포에서 합성치사(synthetic lethality)의 매력적인 표적이 된다. CCNE1 증폭(복제수 ≥ 6)은 전체 고형암 환자의 약 8%에서 관찰되며, 특히 난소암(31%), 자궁육종상피암(자궁 원발성 carcinosarcoma, 37%), 위암(14%), 유방암(8%)에서 빈도가 높다. 이 바이오마커를 보유한 상당한 환자 집단에도 불구하고 승인된 표적 치료가 없다는 점은 중요한 미충족 의료 수요를 강조한다. CCNE1 증폭은 조기 S기 진입을 유도하여 DNA 복제 스트레스로 인한 유전체 불안정성을 초래한다. VRN16은 높은 표적 선택성을 지닌 새로운 PKMYT1 키나아제 억제제이다. KINOMEScan™은 VRN16이 임상 단계의 PKMYT1 억제제인 lunresertib( S(10)에서 7% )보다 오프타깃 키나아제가 더 적으며(S(10)에서 1%), 오프타깃 키나아제에는 WEE1, PLKs 및 BRAF를 포함한 기타 오프타깃 키나아제가 포함되지 않음을 보여준다. 대조적으로 lunresertib는 BRAF 키나아제를 억제하며, 이로 인해 세포에서 phospho-MEK 및 phospho-ERK 신호의 역설적(paradoxical) 활성화가 일어나는 것이 확인되었는데, 이는 BRAF 억제제인 vemurafenib에서 관찰된 효과와 유사하다. 실제로 CCNE1+ 암세포에서 VRN16은 lunresertib보다 더 높은 증식 억제 효능을 보인다. 반면 CCNE1 정상 세포에서는 VRN16이 lunresertib에 비해 더 낮은 세포독성을 나타낸다. CCNE1+ CDX 마우스 3종 모델(OVCAR3, MKN1, HCC1569)에서 VRN16은 lunresertib 대비 우수한 효능을 보였으며, lunresertib는 MTD에서 10 또는 20 mg/kg, BID로 구내염(stomatitis), 각화증(keratosis), 부종(edema)과 같은 부작용이 관찰되었다. 또한 CCNE1+ 난소암 PDX 모델에서는 VRN16이 단독요법 및 gemcitabine과의 병용요법 모두에서 용량 의존적 효능을 보였다. CDK2 억제제 역시 CCNE1+를 주요 바이오마커로 하여 임상시험이 진행 중이지만, VRN16은 OVCAR3 CDX에서 gemcitabine과의 병용 시 BLU-222( CDK2 억제제)와 paclitaxel 또는 carboplatin 병용과 비교하여 더 우수한 효능을 보였다. 2주 반복 투여 경구 독성 시험에서 VRN16은 제한된 안전역을 보였던 lunresertib에 비해 8배 이상 넓은 전임상 안전역을 달성했다. 이러한 넓은 치료적 창(therapeutic window)은 VRN16이 CCNE1+ 고형암 또는 DNA 손상 민감성 종양 환자를 위한 새로운 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다. 인용 형식: Kwangwoo Hwang, Seohyun Jo, Ho-Soo Lee, Youngyi Lee, Donghyun Park, Songyee Han, Kyungah Seo, Jiseon Choi, Soochan Kim, Jiyeon Kim, Donghyuk Seo, Younho Lee, Yikyung Ko, Hyunjong Kwak, Ye Ji Son, Jeonghun Lee, Soyeon Je, Hong-ryul Jung, Daekwon Kim, Sunghwan Kim, Jaeyoung Ahn. VRN16: 넓은 치료적 창(therapeutic window)을 갖춘 새로운 PKMYT1 키나아제 선택적 억제제[abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_2):Abstract nr LB436.
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