간 탄성(경직도, liver stiffness)의 증가는 대사기능장애 관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)에서 이환율 및 사망률과 밀접하게 연관되어 있다. 그러나 경직도가 간 기능 손상에 기여하는 바는 아직 충분히 이해되지 않았다. 본 연구에서 우리는 간의 콜레스테롤 수준이 간의 경직도에 의해 결정됨을 보여준다. 사람 MASLD 코호트와 마우스 모델에서 간 내 콜레스테롤 수치는 간 탄성도와 강한 상관관계를 보였다. 또한 경직된 기질은 분리된 간세포에서 콜레스테롤의 자발적 축적을 촉진함을 확인하였다. 그 기전으로, Liver X receptor alpha(LXRα)가 기계적 감지(mechanosensitively) 방식으로 억제됨을 발견하였다. 경직된 기질에 노출, 혈청 자극, 저밀도 배양, 또는 Large tumor suppressor kinase 1 and 2(LATS1/2)의 결실을 통해 Yes-associated protein(YAP)과 Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif(TAZ)를 활성화하면 LXRα의 활성이 강력하게 억제되었다. 핵 내에서 YAP는 이들의 전사 활성과 무관하게 LXRα와 Retinoid X receptor alpha(RXRα)의 이합체화를 교란하였다. 일관되게, 마우스에서 간세포 특이적으로 Yap/Taz를 제거(ablation)하면 간세포의 콜레스테롤 유출이 촉진되고 콜레스테롤 유발 섬유화 진행이 지연되었다. 전사체(transcriptomic) 분석을 통해 MASLD 환자 간에서는 LXRα 표적 유전자 발현과 간 탄성도, 그리고 YAP/TAZ 활성 사이에 강한 역상관이 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 MASLD에서 간 콜레스테롤 수준이 기계감지적으로 조절됨을 밝혀내며, 간 탄성도가 간세포 기능장애의 인과적 요인일 수 있음을 시사한다.

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