인간 만능성 줄기세포(hPSC) 기반 세포치료가 지닌 큰 가능성에도 불구하고, 시험관 내 배양 과정에서 발생하는 유전적 이상으로 인해 안전성 우려가 제기되며, 그 결과는 불확실하다. 특히, 이러한 유전적 이상은 ‘배양 적응(culture-adaptation)’이라 불리는 생존 특성을 부여하여, 비정상 hPSCs가 아폽토시스를 회피하고 정상 세포보다 우위를 점할 수 있게 한다. 따라서 치료 적용의 안전성을 확보하기 위해 비정상 hPSCs를 선택적으로 제거하는 전략을 개발하는 것이 필수적이다. 본 연구에서 우리는 유전적 변이를 지닌 hPSC가 해당과정(glycolysis)의 증가 및 활성 지방산 생합성의 활성화를 보임을 확인하였다. 놀랍게도, 이러한 변이체는 스트레스 유발 아폽토시스에 대한 저항성을 나타내는 한편, 글루타티온 퍼옥시데이즈 4 억제제(glutathione peroxide 4 inhibitor)인 RAS-선택적 치명타 3(RAS-selective lethal 3, RSL3) 처리에는 역설적으로 페롭토시스(ferroptosis)에 취약하였다. RSL3에 대한 선택적 민감성은 Yes1-associated protein 1의 활성에 의해 acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member 4가 상향 조절되면서, 인지질을 포함하는 다불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 수준이 상승한 데서 기인하였다. 중요하게도, 정상 hPSC와 대사 변이체가 페롭토시스에 보이는 서로 다른 민감성은 RSL3 처리를 통해 유전적으로 이상이 있는 hPSCs를 표적으로 제거할 수 있게 하였고, RSL3에 일시적으로 노출된 정상 hPSC는 만능성(pluripotency)과 정상적인 분화 능력을 유지하였다. 이러한 결과는 장기간의 시험관 내 배양 동안 유전적으로 정상인 hPSC를 유지함으로써 hPSC 기반 세포치료의 안전성과 유효성을 보장할 수 있다는 점에서 중요한 의미를 지닌다.

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