특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 치료 옵션이 제한되어 있고 예후가 불량한 진행성의 치명적인 간질성 폐질환이다. 현재의 치료제인 피르페니돈(pirfenidone)과 닌테닙(nintedanib)은 질병의 진행을 지연시키지만 이미 형성된 섬유화를 역전시키지는 못하므로, 혁신적인 전략에 대한 절실한 필요성이 강조된다. 산화 스트레스와 저산소증 유도 인자-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α) 신호전달은 IPF의 병인 형성에 핵심적인 역할을 하며, 여기에서 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS), TGF-β1, 그리고 안정화된 HIF-1α의 상호작용은 섬유아세포 활성화와 세포외기질(extracellular matrix, ECM) 침착을 촉진하는 자가 지속적 고리를 형성한다. 이러한 병리학적 순환을 차단하기 위해, 우리는 이중 항산화 및 HIF-1α 억제 잠재력을 갖는 이미다졸(imidazole) 기반 2종과 피롤(pyrrole) 기반 2종의 총 4가지 소분자를 합리적으로 설계하고 합성하였다. 항산화 잠재력은 DPPH 및 DCFDA 분석을 통해 평가하였고, 밀도범함수이론(density functional theory, DFT) 계산과 ADME 프로파일링을 통해 이들의 화학적 안정성과 약물적합성을 확인하였다. 시험관 내 스크리닝에서는 HIF-1α를 보다 효과적으로 억제하고 콜라겐 III, 피브로넥틴, 비멘틴(vimentin) 등 섬유화 관련 표지자를 TGF-β1로 자극한 A549 및 MRC-5 세포에서 억제하는 능력이 우수하여 화합물 2a를 리드 후보로 확인하였다. 생체 내에서는 블레오마이신 유도 폐섬유화 모델에서 2a가 콜라겐과 피브로넥틴의 축적을 유의하게 완화하였다. 기전적으로 2a는 Smad3 및 ERK의 인산화를 억제하였으며, 이는 항섬유화 효과가 Smad 및 비-Smad 경로의 조절을 모두 포함함을 시사한다. 이러한 결과는 ROS-TGF-β1-HIF-1α 축을 교란하고 핵심적인 미충족 임상 수요를 충족할 수 있는, IPF를 위한 유망한 이중 표적 치료 후보로서 화합물 2a의 가능성을 제시한다.

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