서론: 대사기능장애-관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)은 제한된 치료 옵션을 지니고 있어 심각한 전 지구적 보건 문제로 대두되고 있다. 천연 플라보노이드인 에피카테킨(epicatechin, EC)은 치료 잠재력을 보이나, 낮은 용해도와 제한된 생체이용률로 인해 임상적 활용성이 저해된다. 따라서 본 연구에서는 높은 치료 효능을 갖는 간 표적화 EC 탑재 갈락토실화 폴리(lactic-co-glycolic acid)-폴리에틸렌글리콜 나노입자(EC@PLGA-PEG-GAL NPs)를 개발하였다. 방법: EC@PLGA-PEG-GAL NPs를 합성하고, 이의 물리화학적 특성, 생체적합성 및 간세포 표적화 세포 내 흡수를 특성화하였다. 나노입자의 치료 효능은 고지방식이(high-fat diet, HFD)를 섭취한 마우스에서 평가하였으며, 대사기능 및 간 지방증(steatosis)을 관찰하였다. 또한 기전 연구를 통해 자가포식(autophagic flux)과 미토콘드리아 기능에 대한 영향을 조사하였다. 결과: EC@PLGA-PEG-GAL NPs는 EC의 용해도를 개선하고 지속적인 약물 방출을 유도하였으며, 낮은 세포독성을 보였다. HFD 섭취 마우스에서 EC@PLGA-PEG-GAL NPs를 투여한 결과, 간 지방증이 유의하게 완화되고 인슐린 저항성이 감소하며 대사기능장애가 경감되었고, 독성은 유발하지 않았다. 기전적으로, 이 나노입자는 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMP-activated protein kinase) 경로를 활성화하고 기계적 표적 라파마이신 복합체 1(mechanistic target of rapamycin complex 1) 신호를 억제함으로써 자가포식 플럭스를 회복시켜 유비퀴틴화 단백질 제거를 향상시켰다. 또한 막 전위(membrane potential)를 강화하고 활성산소종(reactive oxygen species) 수준을 감소시키며 미토콘드리아 생합성(mitochondrial biogenesis)을 촉진함으로써 미토콘드리아 기능장애를 완화하였다. 결론: 본 연구 결과는 대사기능장애-관련 지방간질환에서 자가포식 및 미토콘드리아 기능을 동시에 조절하는 유망한 간 표적 나노치료제로서 EC@PLGA-PEG-GAL NPs의 가능성을 보여준다.

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