1021 배경: HER2 양성 전이성 유방암(MBC) 환자의 예후는 HER2 표적 치료의 도입으로 극적으로 개선되었다. 그러나 항-HER2 치료에 대한 내성은 불가피하게 발생한다. PI3K-AKT-mTOR 경로의 이상은 HER2 표적 치료에 대한 내성의 핵심 기전으로 인식되고 있다. 본 연구는 다기관, 전향적, 단일군, 제2상 연구로서, 2회 이상의 HER2 표적 화학요법 후 진행한 HER2 양성 MBC 환자에서 trastuzumab-pkrb와 gedatolisib 병용의 항종양 활성 및 안전성을 평가하고자 한다. 방법: 1차 평가지표는 전체반응률(ORR)이었으며, 제1종 오류율 0.05와 검정력 0.9를 가정하여 25%로 설정하였다. 목표 등록 인원은 62명이었으나, gedatolisib의 약물 공급 문제로 인해 44명에서 조기 종료되었다. HER2 양성 MBC 환자 중, 종양 표적 시퀀싱 또는 cfDNA 분석을 통해 PI3K 경로 유전체 이상이 확인된 환자를, 최소 2가지 이상의 HER2 표적 치료 후 질병 진행이 확인된 시점에서 등록하였다. 치료 요법은 trastuzumab-pkrb와 gedatolisib를 포함하였다. 안전성 및 효능 결과를 평가하였으며, 자료 차단 시점은 2024년 12월 31일이었다. 결과: 44명의 평가 가능 환자에서 1차 효능 및 안전성 자료를 평가할 수 있었다. 대상 환자의 중앙 연령은 59세(범위: 28–72)였고, 이전 완화 치료의 중앙 치료선 수는 4(범위: 2–10)였다. 유전체 이상은 키나제 도메인 변이(26명), 나선 도메인(11명), PIK3CA의 증폭 1건, PTEN 결실 2건, 기타 변이 4건을 포함하였다. 44명의 평가 가능 환자 중 최선의 전체 반응은 완전반응(CR) 2명(4.5%), 부분반응(PR) 17명(38.6%), 안정질환(SD) 19명(43.2%), 진행질환(PD) 5명(11.4%), 평가불가(NE) 1명(2.3%)이었으며, 그 결과 객관적 반응률(ORR) 43.2% 및 질병조절률(DCR) 86.4%를 보였다. 무진행생존기간의 중앙값(mPFS)은 5.8개월이었다. 중앙 추적 관찰 32.5개월 후 22명이 사망하였고, 19명의 환자가 생존해 있었다. 연구 등록 후 전체생존기간의 중앙값(mOS)은 18.4개월이었다. 흔한 치료 관련 이상반응(TRAEs)으로는 구강점막염(32.3%; 3등급 이상 4.1%)과 피부 반응(14.1%; 3등급 이상 1.8%)이 포함되었다. 고혈당은 6.8%(3등급 이상 0.5%)에서 보고되었다. 임상시험 약물과 관련된 치명적 이상반응은 보고되지 않았다. 결론: 본 제2상 연구에서 trastuzumab-pkrb와 gedatolisib 병용은 PI3KCA 변이를 동반한 HER2 양성 MBC 환자에서 43.2%의 반응률을 보였으며, 독성은 관리 가능하였다. cfDNA 및 PBMC 분석에 초점을 둔 번역 연구는 현재 계획 중이다. 임상시험 정보: NCT03698383 .
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