과잉지방산이 유발하는 세포내 transducers 신호 네트워크 교란 연구 및 신규 치료 표적 발굴
- 2단계 연구를 토대로, 3단계에서는 환자 시료 및 유전자 변형 동물을 활용한 RNA-seq, metabolomics 등 고도화 연구를 통하여 IBD 병리기전을 간질환 진행과 연관하여 규명하고자 함. 즉 3단계 연구에서는 transcriptional (핵수용체) 및 post-transcriptional (USP 단백질) 조절 측면에서 지방간 질환(철대사 및 답즙생리의 변화 주목)을 연구하고, 간 대사질환과 염증성 장질환 간의 연관 가능성을 탐구함으로써 지질대사교란에 의한 IBD의 발병 및 악화 여부를 검토하는 확장연구를 시행하고자 함.
- 3단계에서는 1-3년차에 걸쳐, 2단계에서 확립한 대사 질환모델을 활용하여 생체 내 과잉 지방산의 인식 및 처리의 개념을 바탕으로 연구수행 (간세포 및 간성상세포의 핵수용체, 세포내 기능 단백질, 및 세포표면 신호의 세가지 측면에서 연구). 생체 내 항상성 유지에 필수적인 자가탐식작용과 미토콘드리아 활성, 소포체 스트레스의 측면을 탐구하여, 도출 신호 네트워크를 간의 항상성 유지 및 간손상/간성상세포의 섬유화 현상과 연결함.
- 본 연구진에서 창출하는 새로운 조절 분자의 발굴, 신호 회로의 탐색, 세포, 동물, 인체 시료 분석을 통합하는 연구는 에너지 항상성과 관련된 국내 기초 및 translation 연구의 기반을 공고히 하고, 세계 저명한 학술지에 연구결과를 게재하여 연구 수준의 최고 수준 도약을 가능케 할 것임.
과잉지방산이 유발하는 세포내 transducers 신호 네트워크 교란 연구 및 신규 치료 표적 발굴
기 발굴한 transducer 신호 네트워크 하위 후보 타겟들의 유효성을 검증하는 한편 다양한 대사성 간질환으로 적용범위를 확장하여 새로운 조절회로를 추가적으로 규명함으로써 대사성 질환의 이행과정에서 수반되는 지방간 질환 제어를 위한 신호 네트워크를 완성하고자 함.
1) Intracellular signal 매개 Lipid 자극에 의한 hepatocyte 기능 변화
① LXRα signaling: Lipid sensor 인 LXRα 매개 autophagy 억제 및 간세포 기능 변화
② AhR signaling: Lipid 유사체 (e.g., PAH) sensor 인 AhR 매개 autophagy flux억제 및 간세포 기능 조절
③ FXR signaling: Cholesterol 대사체 sensor 인 FXR에 의한 ER stress, inflammasome 억제 및 이에 수반되는 간세포 생존 변화
2) Cell surface signaling 매개 hepatocyte 내 Lipid 소비 신호의 변화
① Cell surface receptor인 GPCR의 effector 분자 Gα12에 의한 SIRT1 조절, 간세포 에너지 생성 조절
3) Hepatocytes 손상/재생에 따른 간성상세포(HSC) 섬유화 신호의 변화
① AhR 활성변화에 의한 TGFb 의존적 간성상세포 활성화 제어
② Hepcidin 수용체 Ferroportin의 발현 변화에 따른 간세포 기능 변화
과잉지방산이 유발하는 세포내 transducers 신호 네트워크 교란 연구 및 신규 치료 표적 발굴
기 발굴한 transducer 신호 네트워크 하위 후보 타겟들의 유효성을 검증하는 한편 다양한 대사성 간질환으로 적용범위를 확장하여 새로운 조절회로를 추가적으로 규명함으로써 대사성 질환의 이행과정에서 수반되는 지방간 질환 제어를 위한 신호 네트워크를 완성하고자 함.
1) Intracellular signal 매개 Lipid 자극에 의한 hepatocyte 기능 변화
① LXRα signaling: Lipid sensor 인 LXRα 매개 autophagy 억제 및 간세포 기능 변화
② AhR signaling: Lipid 유사체 (e.g., PAH) sensor 인 AhR 매개 autophagy flux억제 및 간세포 기능 조절
③ FXR signaling: Cholesterol 대사체 sensor 인 FXR에 의한 ER stress, inflammasome 억제 및 이에 수반되는 간세포 생존 변화
2) Cell surface signaling 매개 hepatocyte 내 Lipid 소비 신호의 변화
① Cell surface receptor인 GPCR의 effector 분자 Gα12에 의한 SIRT1 조절, 간세포 에너지 생성 조절
3) Hepatocytes 손상/재생에 따른 간성상세포(HSC) 섬유화 신호의 변화
① AhR 활성변화에 의한 TGFb 의존적 간성상세포 활성화 제어
② Hepcidin 수용체 Ferroportin의 발현 변화에 따른 간세포 기능 변화
과잉지방산이 유발하는 세포내 transducers 신호 네트워크 교란 연구 및 신규 치료 표적 발굴
기 발굴한 transducer 신호 네트워크 하위 후보 타겟들의 유효성을 검증하는 한편 다양한 대사성 간질환으로 적용범위를 확장하여 새로운 조절회로를 추가적으로 규명함으로써 대사성 질환의 이행과정에서 수반되는 지방간 질환 제어를 위한 신호 네트워크를 완성하고자 함.
1) Intracellular signal 매개 Lipid 자극에 의한 hepatocyte 기능 변화
① LXRα signaling: Lipid sensor 인 LXRα 매개 autophagy 억제 및 간세포 기능 변화
② AhR signaling: Lipid 유사체 (e.g., PAH) sensor 인 AhR 매개 autophagy flux억제 및 간세포 기능 조절
③ FXR signaling: Cholesterol 대사체 sensor 인 FXR에 의한 ER stress, inflammasome 억제 및 이에 수반되는 간세포 생존 변화
2) Cell surface signaling 매개 hepatocyte 내 Lipid 소비 신호의 변화
① Cell surface receptor인 GPCR의 effector 분자 Gα12에 의한 SIRT1 조절, 간세포 에너지 생성 조절
3) Hepatocytes 손상/재생에 따른 간성상세포(HSC) 섬유화 신호의 변화
① AhR 활성변화에 의한 TGFb 의존적 간성상세포 활성화 제어
② Hepcidin 수용체 Ferroportin의 발현 변화에 따른 간세포 기능 변화
본 연구에서는 간세포 유래 ITIH1 과잉생산과 ITIH1의 근육 세포 표면 침착이 일으키는 인슐린 수용체의 감수성 저하 원인, G protein 신호변환기와 연관된 골격근 유형의 변화에 근거하여 궁극적으로는 ITIH1 인간화 단클론 항체 발명과 소분자 물질을 활용하는 근육 에너지 대사의 향상 전략을 수립하고자 함.
<1 단계> 근육 기능 이상과 및 이로 인한 근 대사 기능 저하를 극복하는 타겟 발굴
-골격근, 림프 조직, 심근 조직의 세포 외기질에 침착하는 ITIH1의 생리 기능 연구
-골격근 에너지 대사, host 방어에서 면역 조절 역할, 심장 근육 기능에서 ITIH1 항체중화 효능 탐구
-근섬유의 산화유형 전환을 조절하는 원리로 NFATc1전사인자의 역할, ROCK2의 NFATc1 인산화, 자가 탐식 조절 기구를 골격근을 중심으로 연구하고, 발견되는 현상의 심장 근육에서의 차별성 규명
<2 단계> ITIH1 중화 작용의 기능적 효능 평가 및 면역 독성 평가 여부
-간에서의 ITIH1 O-GlcNAc화, 분비, 골격근 주위에 존재하는 ECM에 HA와의 상호작용으로 인해 골격근 인슐린 저항성이 악화되고 대사 항상성에 불균형을 일으키는지 탐구
-골격근, 면역 조절 시스템에 ITIH1에 대한 다클론성 항체를 사용한 ITIH1의 중화항체 효과와 잠재적 부작용- Ga13에 대한 designer GPCR을 발현시스템 구축
<3 단계> ITIH1 중화 항체의 in vivo 적용 및 효과 관찰
- 다양한 조직(간, 지방)에 대한 ITIH의 O-GlcNAcyation과 HA의 상호작용을 관찰하고 shOGT 효과 검증 및 OGT 활성 억제가 당대사와 인슐린 감수성에 미치는 효과 확인
-ITIH1 농도 측정과 ITIH1 중화 항체의 in vivo 숙주 면역에서의 선별 및 잠재적 부작용 연구
-in vivo 병리 모델을 이용한 T세포에서의 Ga13 역할 연구
-ROCK2 억제제를 통한 골격근 대사 활성에 의한 비만과 당뇨 개선 효과 확인
-Ga13 매개 조절기전과 연계된 신규 대사 신호 조절 타겟의 발굴(예, USP21)
-Ga13-biased designer GPCR을 과발현하는 동물모델을 이용한 심근 GPCR-Ga pathway 분석