유비퀴틴-특이적 프로테아제(USP)는 단백질 탈유비퀴틴화(deubiquitination)를 촉매하는 효소로서, 대사 장애 및 암 증식과 관련된 생물학적 과정에 관여한다. 본 연구에서는 USP21 억제 특성을 지닌 화합물을 밝혀내기 위해 이를 목표로 하는 예측 모델을 구축하는 데 초점을 두었다. 선별 과정에는 Extra Trees Classifier, Random Forest Classifier, LightGBM Classifier, XGBoost Classifier, Bagging Classifier 및 실증 데이터로부터 구축한 합성곱 신경망(convolutional neural network) 등 여섯 개의 모델을 선정하였다. 이들 모델을 기반으로 추가 평가를 위해 FDA 승인 약물 라이브러리에서 26종의 화합물을 선발하였다. 특히 니푸록사자이드(nifuroxazide)가 가장 강력한 억제제로 확인되었으며, 반수억제농도(half-maximal inhibitory concentration)는 14.9 ± 1.63 μM이었다. 단백질-리간드 복합체의 안정성은 분자 모델링을 통해 확인하였다. 또한 니푸록사자이드 처리는 HepG2 세포에서 USP21 및 그에 대해 이미 확립된 기질인 ACLY를 억제할 뿐만 아니라, USP21의 하위 기능성 표적(downstream functional target)인 p-AMPKα 수준을 증가시켰다. 흥미롭게도, 본 연구에서는 USP21을 하향 조절(downregulating)하는 miR-4458의 수준을 증가시키는 니푸록사자이드의 이전에 알려지지 않은 능력을 밝혀냈다. 이러한 발견은 HepG2 세포에서 miR-4458의 수준을 조절함으로써 뒷받침되었으며, 그 결과 예측된 ACLY와의 상호작용에 부합하게 USP21 단백질 수준의 변화가 동반되었다. 마지막으로, 니푸록사자이드의 in vivo 효능을 마우스 간(livers)에서 USP21 억제 측면으로 확인하였고, 이와 함께 ACLY 및 p-AMPKα 수준의 동시 변화가 관찰되었다. 종합하면, 본 연구는 니푸록사자이드를 대사 장애 및 암 증식의 대응에 잠재적 함의를 지닌 유망한 USP21 억제제로 제시한다. 본 다차원적 연구는 USP21 및 그 하위 효과와 관련된 복잡한 조절 기전을 조명하며, 향후 추가 탐색과 치료제 개발을 위한 기반을 마련한다.

miR-125a의 증가를 유발하는 과발현은, 지금까지 전례가 없던 NEMO 억제제로서 NEMO의 과정을 통해 GPX4를 유도한다. 이에 따라 NEMO의 유도는 철사멸성 간 손상을 완화한다.