유비퀴틴-특이적 프로테아제(USP)는 단백질 탈유비퀴틴화(deubiquitination)를 촉매하는 효소로서, 대사 장애 및 암 증식과 관련된 생물학적 과정에 관여한다. 본 연구에서는 USP21 억제 특성을 지닌 화합물을 밝혀내기 위해 이를 목표로 하는 예측 모델을 구축하는 데 초점을 두었다. 선별 과정에는 Extra Trees Classifier, Random Forest Classifier, LightGBM Classifier, XGBoost Classifier, Bagging Classifier 및 실증 데이터로부터 구축한 합성곱 신경망(convolutional neural network) 등 여섯 개의 모델을 선정하였다. 이들 모델을 기반으로 추가 평가를 위해 FDA 승인 약물 라이브러리에서 26종의 화합물을 선발하였다. 특히 니푸록사자이드(nifuroxazide)가 가장 강력한 억제제로 확인되었으며, 반수억제농도(half-maximal inhibitory concentration)는 14.9 ± 1.63 μM이었다. 단백질-리간드 복합체의 안정성은 분자 모델링을 통해 확인하였다. 또한 니푸록사자이드 처리는 HepG2 세포에서 USP21 및 그에 대해 이미 확립된 기질인 ACLY를 억제할 뿐만 아니라, USP21의 하위 기능성 표적(downstream functional target)인 p-AMPKα 수준을 증가시켰다. 흥미롭게도, 본 연구에서는 USP21을 하향 조절(downregulating)하는 miR-4458의 수준을 증가시키는 니푸록사자이드의 이전에 알려지지 않은 능력을 밝혀냈다. 이러한 발견은 HepG2 세포에서 miR-4458의 수준을 조절함으로써 뒷받침되었으며, 그 결과 예측된 ACLY와의 상호작용에 부합하게 USP21 단백질 수준의 변화가 동반되었다. 마지막으로, 니푸록사자이드의 in vivo 효능을 마우스 간(livers)에서 USP21 억제 측면으로 확인하였고, 이와 함께 ACLY 및 p-AMPKα 수준의 동시 변화가 관찰되었다. 종합하면, 본 연구는 니푸록사자이드를 대사 장애 및 암 증식의 대응에 잠재적 함의를 지닌 유망한 USP21 억제제로 제시한다. 본 다차원적 연구는 USP21 및 그 하위 효과와 관련된 복잡한 조절 기전을 조명하며, 향후 추가 탐색과 치료제 개발을 위한 기반을 마련한다.

miR-125a의 증가를 유발하는 과발현은, 지금까지 전례가 없던 NEMO 억제제로서 NEMO의 과정을 통해 GPX4를 유도한다. 이에 따라 NEMO의 유도는 철사멸성 간 손상을 완화한다.

약물유발성 간손상(DILI)과 바이러스성 간 감염의 유병률은 현대 의료에서 중대한 도전 과제를 제시하며, 전 세계적으로 상당한 이환율과 사망률에 기여한다. 동시에 대사 기능 이상 관련 지방간 질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)이 주요 공중보건 문제로 대두되었는데, 이는 비만율의 증가를 반영하며 섬유화와 간세포암과 같은 더 중증의 합병증으로 이어진다. X-box 결합 단백질 1(X-box binding protein 1, XBP1)은 기본-영역 류신 지퍼(basic-region leucine zipper) 구조를 지닌 독특한 전사인자로서, 소포체(ER) 항상성의 교란과 비정상 단백질 반응(unfolded protein response, UPR) 활성화에 대한 반응으로 대체 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 그 활성이 조절된다. XBP1은 고도로 보존된 UPR의 핵심 신호 전달 구성 요소와 상호작용하며, 간 질환에서 ER 스트레스에 대응할 때 세포 운명을 결정하는 데 중요하다. 본 종설은 DILI, 바이러스성 간 감염, MASLD, 섬유화/간경변, 간암에서의 관여를 중심으로 간 병인에서 XBP1의 대두되는 역할과 분자적 기전을 규명하는 것을 목적으로 한다. 이러한 간 질환들에서 XBP1의 다면적 기능을 이해하는 것은 소포체 항상성을 회복하고 간 손상을 완화하기 위한 잠재적 치료 전략에 대한 통찰을 제공할 수 있다.

과발현 및/또는 ROCK1 축은 급성 간 손상에 대한 유망한 전략을 구성할 수 있다.

알코올성 간 손상에 앞서 지질 대사의 교란이 나타난다. 알코올 노출 동안 특히 인지질/스핑고지질(phospho-/sphingo-lipids)의 분해가 AhR에 의해 어떻게, 그리고 어느 정도 변화하는지 여부는 탐구되지 않았다. 본 연구에서 우리는 마우스에서 알코올 섭취가 간에서 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR)를 유도하고 활성화시키며, 간의 인지질/스핑고지질 함량을 변화시킨다는 점을 보였다. 내인성 AhR 리간드인 키누레닌(kynurenine)의 수준은 알코올을 급여한 마우스에서 간 트립토판 대사 효소가 증가함에 따라 상승한다. 알코올 또는 키누레닌 처치는 AMPK를 통한 자가포식(autophagy) 조절 이상으로 AhR 활성을 촉진한다. 단백질 인산가수분해효소 2 조절 소단위 B 델타(Protein Phosphatase 2 Regulatory Subunit-Bdelta, Ppp2r2d)는 AhR의 전사 표적(transcriptional target)으로 확인된다. 그 결과, PPP2R2D 의존적 AMPKα 탈인산화(dephosphorylation)가 자가포식 억제와 미토콘드리아 기능 장애를 초래한다. 간세포 특이적 AhR 결손은 인지질/스핑고지질 함량의 회복과 연관되어 지방증(steatosis)을 완화한다. 환자 검체를 사용한 AhR 표적의 변화는 이를 뒷받침한다. 종합하면, 알코올에 의한 AhR 유도는 AMPKα를 통해 간세포에서 자가포식을 억제하며, 이는 Ppp2r2d 유전자 전사활성화(gene transactivation)에 의해 매개되어, 인지질/스핑고지질의 AhR 의존적 대사를 보여준다.

잠재적으로 중요한 HIF-1α 억제제인 벤질 아릴 케톤들의 일련의 화합물은 탈탄산화 클레이젠 축합 반응에 의해 효율적으로 합성되었다.

전사체는 ~80% 및 40% 낮았다. 마찬가지로 AHP는 열판으로 유도한 쥐 모델에서 통증 점수를 감소시켰으나, AG는 이를 수행하지 못했다. 이러한 결과는 AHP가 체액 삼출 및 부종 형성, 염증 매개체의 생성, 그리고 통증 감각에 대해 장시간 지속되는 억제 효과를 나타냄을 보여주며, 이는 AHP의 항염증 및 진통 약리 효과를 뒷받침한다.

당뇨병 합병증에는 심근병증, 간 질환, 망막병증, 신증(신장질환), 신경병증, 그리고 족부 궤양이 포함되며, 이는 전 세계 보건에 상당한 부담을 초래한다. 다양한 문헌으로부터 최근에 제시된 자료들은 세포외기질(ECM)의 조절 이상이 병적 합병증에서 관찰되는 주요 원인 중 하나로 간주된다고 시사한다. 만성적인 고혈당과 인슐린 저항성은 산화 스트레스, 염증성 사이토카인, 그리고 고급당화산물(AGEs)을 통해 ECM 재형성을 촉진하며, 그 결과 섬유화, 혈관 기능장애, 그리고 조직 재생 능력의 저하가 발생한다. 당뇨병성 망막병증에서는 과도한 ECM 침착이 망막 기저막을 두껍게 만들어 망막 미세혈관의 무결성을 손상시킨다. 이와 유사하게 당뇨병성 신증에서는 사구체 기저막에서의 ECM 축적이 신장의 여과를 교란하여 질병 진행을 가속한다. 조절이 불량해진 ECM은 또한 상처 치유가 손상되기 때문에 당뇨병성 심근병증, 간 질환, 신경병증, 그리고 당뇨병성 족부 궤양의 발생에도 관여한다. TGF-β/SMAD 신호전달 경로, 기질 금속단백질분해효소(MMP) 억제, 그리고 후성유전학적 변형을 포함한 분자 기전들은 ECM 불균형을 유발하여 장기 손상을 악화시키는 데 기여한다. TGF-β 억제제, AGE-RAGE 경로 차단제, CXCLs 및 MMP 활성화제 등과 같이 ECM 조절을 표적으로 하는 치료 전략은 이러한 합병증을 완화하는 데 유망하다. 따라서 당뇨병에서의 ECM 역학을 이해하는 것은 질병 병태생리와 장기 기능을 보존하고 환자 예후를 개선하기 위한 잠재적 중재 전략에 관한 새로운 통찰을 제공한다. 본 논문에서는 당뇨병 합병증에서 나타나는 ECM 조절 이상에 대한 임상적 및 새로운 분자적 기반을 논의한다.

유비퀴틴-특이적 프로테아제(USP)는 단백질 탈유비퀴틴화(deubiquitination)를 촉매하는 효소로서, 대사 장애 및 암 증식과 관련된 생물학적 과정에 관여한다. 본 연구에서는 USP21 억제 특성을 지닌 화합물을 밝혀내기 위해 이를 목표로 하는 예측 모델을 구축하는 데 초점을 두었다. 선별 과정에는 Extra Trees Classifier, Random Forest Classifier, LightGBM Classifier, XGBoost Classifier, Bagging Classifier 및 실증 데이터로부터 구축한 합성곱 신경망(convolutional neural network) 등 여섯 개의 모델을 선정하였다. 이들 모델을 기반으로 추가 평가를 위해 FDA 승인 약물 라이브러리에서 26종의 화합물을 선발하였다. 특히 니푸록사자이드(nifuroxazide)가 가장 강력한 억제제로 확인되었으며, 반수억제농도(half-maximal inhibitory concentration)는 14.9 ± 1.63 μM이었다. 단백질-리간드 복합체의 안정성은 분자 모델링을 통해 확인하였다. 또한 니푸록사자이드 처리는 HepG2 세포에서 USP21 및 그에 대해 이미 확립된 기질인 ACLY를 억제할 뿐만 아니라, USP21의 하위 기능성 표적(downstream functional target)인 p-AMPKα 수준을 증가시켰다. 흥미롭게도, 본 연구에서는 USP21을 하향 조절(downregulating)하는 miR-4458의 수준을 증가시키는 니푸록사자이드의 이전에 알려지지 않은 능력을 밝혀냈다. 이러한 발견은 HepG2 세포에서 miR-4458의 수준을 조절함으로써 뒷받침되었으며, 그 결과 예측된 ACLY와의 상호작용에 부합하게 USP21 단백질 수준의 변화가 동반되었다. 마지막으로, 니푸록사자이드의 in vivo 효능을 마우스 간(livers)에서 USP21 억제 측면으로 확인하였고, 이와 함께 ACLY 및 p-AMPKα 수준의 동시 변화가 관찰되었다. 종합하면, 본 연구는 니푸록사자이드를 대사 장애 및 암 증식의 대응에 잠재적 함의를 지닌 유망한 USP21 억제제로 제시한다. 본 다차원적 연구는 USP21 및 그 하위 효과와 관련된 복잡한 조절 기전을 조명하며, 향후 추가 탐색과 치료제 개발을 위한 기반을 마련한다.

miR-125a의 증가를 유발하는 과발현은, 지금까지 전례가 없던 NEMO 억제제로서 NEMO의 과정을 통해 GPX4를 유도한다. 이에 따라 NEMO의 유도는 철사멸성 간 손상을 완화한다.

약물유발성 간손상(DILI)과 바이러스성 간 감염의 유병률은 현대 의료에서 중대한 도전 과제를 제시하며, 전 세계적으로 상당한 이환율과 사망률에 기여한다. 동시에 대사 기능 이상 관련 지방간 질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)이 주요 공중보건 문제로 대두되었는데, 이는 비만율의 증가를 반영하며 섬유화와 간세포암과 같은 더 중증의 합병증으로 이어진다. X-box 결합 단백질 1(X-box binding protein 1, XBP1)은 기본-영역 류신 지퍼(basic-region leucine zipper) 구조를 지닌 독특한 전사인자로서, 소포체(ER) 항상성의 교란과 비정상 단백질 반응(unfolded protein response, UPR) 활성화에 대한 반응으로 대체 스플라이싱(alternative splicing)에 의해 그 활성이 조절된다. XBP1은 고도로 보존된 UPR의 핵심 신호 전달 구성 요소와 상호작용하며, 간 질환에서 ER 스트레스에 대응할 때 세포 운명을 결정하는 데 중요하다. 본 종설은 DILI, 바이러스성 간 감염, MASLD, 섬유화/간경변, 간암에서의 관여를 중심으로 간 병인에서 XBP1의 대두되는 역할과 분자적 기전을 규명하는 것을 목적으로 한다. 이러한 간 질환들에서 XBP1의 다면적 기능을 이해하는 것은 소포체 항상성을 회복하고 간 손상을 완화하기 위한 잠재적 치료 전략에 대한 통찰을 제공할 수 있다.

과발현 및/또는 ROCK1 축은 급성 간 손상에 대한 유망한 전략을 구성할 수 있다.