급성 허혈성 뇌졸중은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인이다. 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 대해 FDA가 임상적으로 승인한 유일한 약제이다. 그러나 rtPA의 지연된 치료(예: 뇌졸중 발병 후 3시간 초과)는 뇌내 출혈을 유발하고 신경독성을 증가시켜 허혈성 뇌 손상을 악화시킨다. 본 연구에서는 색전성 중대뇌동맥 폐색(embolic middle cerebral artery occlusion, eMCAO)을 시행한 수컷 Sprague Dawley 랫드를 대상으로 신경보호제 otaplimastat이 지연된 rtPA 치료로 유발되는 신경독성을 감소시키는지 여부를 조사하였다. Otaplimastat은 뇌 경색 크기와 부종을 감소시키고 신경행동학적 결손을 개선하였다. 특히 otaplimastat은 지연된 rtPA 치료에 의해 유발되는 뇌내 출혈성 전환과 사망률을 현저히 감소시켜, 결과적으로 rtPA의 치료 시간 창을 연장하였다. 또한 허혈에 의해 유도되는 세포외 기질 금속단백질분해효소(matrix metalloproteases, MMPs) 발현이 뇌의 출혈성 전환 및 뇌 손상과 밀접하게 상관됨을 확인하였다. 허혈 조건에서 지연된 rtPA 치료는 혈관 내피세포에서의 MMPs의 상승적(synergistic) 발현을 통해 뇌 손상을 추가로 증가시켰다. 산소-포도당 결핍(oxygen-glucose-deprived) 내피세포에서는 otaplimastat이 허혈에서 감소된 조직 억제인자(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)의 수준을 회복시켜 MMPs의 단백질 발현이 아니라 활성도를 억제하였고, 그 결과 혈관 투과성을 감소시켰다. 본 논문은 임상시험 중인 otaplimastat이 단독으로도 뇌졸중을 억제할 수 있으며, 특히 rtPA와 병용 투여 시 rtPA의 치료 시간 창을 연장할 수 있는 새로운 약물임을 보여준다.
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