허혈성 뇌졸중은 뇌로의 혈류가 중단되어 발생하며, 흥분독성, 산화 스트레스, 염증과 관련된 빠르고 복잡한 연쇄 반응을 촉발한다. 정맥 내 혈전용해술 및 기계적 혈전제거술을 포함한 현재의 재관류 치료는 재관류 유발 세포독성으로 인해 추가적인 뇌 손상을 초래한다. 현재까지 이러한 문제를 해결할 수 있는 새로운 세포보호 치료제는 개발되지 않았는데, 단일 병적 기전을 표적화하는 데 따르는 한계 때문일 가능성이 있다. 이러한 충족되지 않은 임상적 필요를 해결하기 위해, 우리는 급성 허혈성 뇌졸중에서 잠재적 다중 표적 세포보호제인 합성 베르베논 유도체 SP-8356을 조사하였다. 일시적 중대뇌동맥 폐색(transient middle cerebral artery occlusion, MCAO) 쥐 모델에서 SP-8356은 용량 의존적으로 뇌 경색 및 부종의 용적을 유의하게 감소시키는 동시에 급성 신경학적 결손을 개선하였다. 또한 SP-8356은 장기 예후를 개선하였으며, 특히 사망률을 감소시킴으로써 효과를 보였다. SP-8356의 강력한 세포보호 효과는 유리 라디칼 및 전염증성 사이토카인의 과도한 생성 억제, 염증세포 침윤 감소, 혈액-뇌 장벽 투과성 증가의 완화에 의해 달성되었다. 추가 연구를 통해 SP-8356의 병용 투여가 허혈/재관류 손상을 완화함으로써 재관류 치료의 치료 시간 창을 연장할 수 있는지 여부를 규명할 필요가 있다.

급성 허혈성 뇌졸중은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인이다. 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 대해 FDA가 임상적으로 승인한 유일한 약제이다. 그러나 rtPA의 지연된 치료(예: 뇌졸중 발병 후 3시간 초과)는 뇌내 출혈을 유발하고 신경독성을 증가시켜 허혈성 뇌 손상을 악화시킨다. 본 연구에서는 색전성 중대뇌동맥 폐색(embolic middle cerebral artery occlusion, eMCAO)을 시행한 수컷 Sprague Dawley 랫드를 대상으로 신경보호제 otaplimastat이 지연된 rtPA 치료로 유발되는 신경독성을 감소시키는지 여부를 조사하였다. Otaplimastat은 뇌 경색 크기와 부종을 감소시키고 신경행동학적 결손을 개선하였다. 특히 otaplimastat은 지연된 rtPA 치료에 의해 유발되는 뇌내 출혈성 전환과 사망률을 현저히 감소시켜, 결과적으로 rtPA의 치료 시간 창을 연장하였다. 또한 허혈에 의해 유도되는 세포외 기질 금속단백질분해효소(matrix metalloproteases, MMPs) 발현이 뇌의 출혈성 전환 및 뇌 손상과 밀접하게 상관됨을 확인하였다. 허혈 조건에서 지연된 rtPA 치료는 혈관 내피세포에서의 MMPs의 상승적(synergistic) 발현을 통해 뇌 손상을 추가로 증가시켰다. 산소-포도당 결핍(oxygen-glucose-deprived) 내피세포에서는 otaplimastat이 허혈에서 감소된 조직 억제인자(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)의 수준을 회복시켜 MMPs의 단백질 발현이 아니라 활성도를 억제하였고, 그 결과 혈관 투과성을 감소시켰다. 본 논문은 임상시험 중인 otaplimastat이 단독으로도 뇌졸중을 억제할 수 있으며, 특히 rtPA와 병용 투여 시 rtPA의 치료 시간 창을 연장할 수 있는 새로운 약물임을 보여준다.