전이암/염증성 장질환/각막질환 모델에서 ○ 1차년도 연구 목표 및 연구 내용 목표:　CD147 매개 염증반응 억제 기전 연구-CD147 발현, CD147-CypA 상호작용 • 질환 모델 제작 및 특성 분석: In vitro 및 in vivo 시험 모델 • CD147 발현량에 미치는 LMT356의 영향 • Extracellular CypA의 역할 확인 • CD147-CypA 상호작용과 LMT356의 영향 ○ 2차년도 연구 목표 및 연구 내용 목표:　CD147 매개 염증반응 억제 기전 연구-Integrins, signaling molecules, interactome • Integrins의 조절에 대한 CD147의 작용과 이에 미치는 LMT356의 효과 • CD147의 interactome 분석: CD147을 면역침전하여 함께 침전되는 단백질 검색/상호작용 분석 • CD147 signaling molecules 규명 및 LMT356의 영향 - CD147의 발현억제 기작 연구: NF-kB 매개 신호전달 관련성 확인 ○ 3차년도 연구 목표 및 연구 내용 목표:　CD147 매개 염증반응 억제기전 연구-signaling molecules, TGFb 매개 신호전달, 임상적 의미 연구 • CD147 signaling molecules 규명 및 LMT356의 영향 - TGFb 매개 신호전달 기작 연구: reporter gene assay, smad 인산화, 등 LMT356의 표적 규명 • LMT356에 의한 유전자 발현 변화 연구 - RNA seq을 통한 유전체 분석-LMT356에 의한 표적 path finding • 전이암/염증성 장질환/염증성 각막질환 모델에서 임상적 의미 연구 및 차별화 - 임상에서 사용 중인 대조약물들과 비교 약효 시험을 통한 차별화 연구

본 과제는 CD147/EMMPRIN이라는 특정 단백질의 활동을 억제하여 치료하기 어려운 심장 및 뇌 혈관 질환(심뇌혈관질환)을 치료할 새로운 약을 개발하는 연구임. 연구 목표는 CD147을 표적으로 하는 난치성 심뇌혈관질환 치료 신약 개발을 위해 SP-8356의 임상 1상 진입 및 동맥경화증 치료 효능 평가를 추진하는 데 있음. 핵심 연구 내용은 SP-8356 임상용 완제의약품 생산, 국외 CTA 신청 및 승인, 그리고 신생내막 증식 및 동맥경화 모델에서의 치료 효능 및 작용 기전 평가임. 기대 효과는 성공적인 임상 1상 진입과 "First-in-Class" 약물 개발을 통한 신규 시장 창출 및 경제적 효과 유도임. 또한, 뇌졸중 및 동맥경화증 치료제 연구를 가속화하고, 향후 글로벌 제약사의 기술 이전에 대한 관심을 높이는 데 기여할 것으로 전망됨.

본 과제는 허혈성 뇌졸중 치료제 tPA의 부작용을 줄이기 위한 SP-8203 작용 원리와 최적 투여 조건을 규명하고, 병용치료 적용 범위를 넓히는 연구임. 연구 목표는 tPA 지연 투여에 의한 뇌출혈 및 재관류성 손상에서 염증세포 유입 역할과, 말초염증세포 침윤 억제의 매개인자/경로로서 matrix metalloprotease (MMP) 및 ATP-P2X7 pathway와 SP-8203 영향 규명 및 임상2상 바이오마커 변동 확인임. 기대효과는 뇌출혈·재관류성 손상 억제로 First-in-Class 치료전략 제시, tPA와 병용투여 시 치료효과·안전성 극대화 기반 마련, 혈전 제거 수술·동맥경화증 등 적응증 확대 가능성 확보임.

‧ 1차년도 1) 색전성 허혈 쥐모델에서 tPA의 지연투여(허혈 후 6시간 후) 시 뇌손상부위에서 시간추이에 따른 염증반응과 MMP 활성 변화 확인 및 뇌출혈과의 상관성 연구 ‧ 뇌경색, 부종, 뇌출혈, 사망률, neurological score 분석 ‧ 시간의 추이에 따른 뇌출혈 분석, 염증반응, MMP 활성 분석 2) 색전성 허혈 쥐모델에서 tPA의 지연 투여 시 뇌손상부위로의 말초염증세포(특히 중성구 및 단핵세포) 침윤억제가 tPA지연투여에 의한 뇌출혈 및 재관류 손상에 미치는 영향 연구 ‧ 2차년도 1) tPA 투여에 의한 말초염증세포 침윤의 매개인자/경로로서 MMP 역할 규명 ‧ MMP 길항제가 뇌조직손상부위로의 말초염증세포의 침윤 및/또는 분리된 말초염증세포에서의 tPA 매개 이주능에 미치는 영향 ‧ MMP 활성 조절 인자 (예: TIMP) 및 세포 migration machinery (예: small GTPase, Rho kinase 등)의 변화 2) tPA에 의한 말초염증세포 이주능과 허혈상태에서의 이주능 차이 및 MMP 신호전달체계 비교 연구 3) normoxia 및 산소-포도당 결핍조건, ATP 및 Ox-ATP 처리가 미치는 영향 4) 혈관 내피 세포, 뇌세포 등의 배양 세포 및 색전성 뇌졸중모델에서 뇌세포 손상에 미치는 CD147/EMMPRIN의 역할 연구 ‧ 3차년도 1) 색전성 허혈 쥐 모델에서 규명된 표적기전의 선택적 제어가 tPA에 의한 말초염증세포의 침윤 및 tPA에 의한 뇌출혈 및 재관류성 손상에 미치는 영향 연구, 2) tPA 투여에 의한 MMP 활성 증가의 원인으로써 CD147 수용체의 역할 규명, 3) MMP 길항제의 타겟으로서 CD147의 관련성 규명, 4) MMP 길항제의 CD147 및 MMP 활성 억제 기전 규명: CD147 이량체 형성 억제 기전 및 Cyclophiln A 와 CD147 상호 결합 억제 기전