N-메틸-D-아스파트산(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체 매개 흥분독성(excitotoxicity)은 뇌의 허혈성 손상 동안 신경세포 사멸(neuronal cell death)의 주요 원인 중 하나이다. 이전에 우리는 지질 막 과산화(lipid membrane peroxidation)의 최종 생성물인 4-하이드록시-2E-노넨알(4-hydroxy-2E-nonenal, HNE)이 NMDA 수용체 매개 흥분독성을 상승적으로(synergistically) 증가시킨다는 사실을 보고한 바 있다(J Neurochem., 2006). 본 연구에서는 HNE와 NMDA를 함께 처리(co-treatment)함으로써 유발되는 상승적(synergistic) 신경세포 사멸에 관여하는 기전을 조사하였다. 비록 HNE(1 µM)나 NMDA(2 µM) 어느 것도 단독으로는 대뇌피질(cortical) 뉴런의 사멸을 유발하지는 않았지만, 뉴런 세포에 HNE와 NMDA를 동시에 처리하였을 때는 두 물질이 상승적으로 세포 사멸을 유발하였다. 그러나 뉴런 사멸에 대한 상승 효과는 칼슘의 존재 하에서만 관찰되었다. HNE는 세포질 내 칼슘 수준([Ca(2+)]i)을 증가시키지 않았고, NMDA 유도 세포 내 칼슘 유입을 변화시키지 않았다. 반면에 HNE와 NMDA는 함께 미토콘드리아의 칼슘 수준을 증가시키고 미토콘드리아 막횡단 전위(mitochondrial transmembrane potential)를 탈분극(depolarize)시켰다. 또한 HNE는 세포질 칼슘 수준 200 nM에서(이는 2 µM NMDA에 의해 최대 유도되는 수준) 분리된 미토콘드리아에 손상을 유발하였다. 일관되게, HNE와 NMDA를 함께 처리한 경우 뉴런에서 ATP가 고갈(depleted)되었다. 미토콘드리아 투과성 전이 포어(permeability transition pore) 개방을 강력하게 억제하는 사이클로피록스(ciclopirox)(Br. J. Pharmacol., 2005)는 미토콘드리아의 상승적 손상 및 대뇌피질 뉴런의 사멸을 크게 방지하였다. 따라서 HNE와 NMDA의 낮은 농도는 단독으로는 뉴런 사멸을 유발할 수 없으나, 미토콘드리아 기능장애(mitochondrial dysfunction)를 상승적으로 가속하여 뉴런 사멸을 유발할 수 있다.
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