뇌 허혈에서는 흥분독성, 산화 스트레스 및 염증 반응을 포함한 다양한 기전으로 뉴런과 교세포가 손상된다. 따라서 여러 세포독성 경로의 약리학적 차단은 허혈성 손상 치료를 위한 전략이 될 수 있다. 우리는 최근 새로운 다중 효능 신경보호제 SP-8203를 확인하였다. 쥐의 일시적 중대뇌동맥 폐색(transient middle cerebral artery occlusion, MCAO) 모델에서 SP-8203의 약리학적 효능과 작용 기전을 평가하였다. 허혈 후 처치(정맥 투여, i.v.)로 투여한 SP-8203는 0.03~10 mg/kg의 용량 의존적 방식으로, 그리고 임상적으로 관련 있는 치료 시간 창(허혈 발생 후 최대 12 h) 내에서 뇌 허혈성 손상을 감소시켰다. 영구적 MCAO를 유발한 비글견에서도 유사한 효능이 관찰되었다. SP-8203는 흥분독성은 개선하지 못하였으나, Mn-SOD 및 Cu/Zn-SOD를 포함한 항산화 효소의 상향 조절을 통해 허혈에 의해 유발된 산화 스트레스를 현저히 감소시켰으며, 이는 카탈라아제와 글루타티온 환원효소에는 해당되지 않았다. 또한 SP-8203는 ED-1 면역양성 단구와 MPO 양성 호중구의 허혈성 뇌 병변으로의 침윤을 쥐에서 감소시켰다. 더 나아가 SP-8203는 염증성 사이토카인/케모카인(예: IL-1beta, TNF-alpha, MCP-1)의 방출을 유의하게 감소시켰고, iNOS의 발현과 그에 따른 니트로티로신 형성도 감소시켰다. 색전성 쥐 모델에서 초기(3 h) tPA 혈전용해는 관류를 회복시키고 경색을 감소시켰다. 그러나 6 h의 지연된 tPA는 경색을 감소시키지 못했으며, 오히려 뇌내 출혈과 사망률을 증가시켰다. 흥미롭게도, 지연(6 h) tPA 주입 1.5 h 전 SP-8203를 투여하면 tPA에 의해 유발된 뇌 출혈과 사망률이 현저히 감소하였다. MMP의 혈중 농도는 출혈과 사망률의 변화와 유의한 상관관계를 보였다. 종합하면, SP-8203는 뇌 허혈에서 항산화 효소의 상향 조절, 염증 세포 모집의 감소, 항염증성 사이토카인/케모카인 및 MMP 발현의 억제를 포함하는 다중 신경보호 활성을 가진다. 이러한 다중 신경보호 기전 덕분에 SP-8203는 특히 치료 시간 창을 확장함으로써 tPA와 병용 시 뇌졸중 치료를 위한 유망한 약물 후보가 될 수 있다.

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