친애하는 편집자께, 드문질환(rare diseases, RDs)을 가진 환자들은 진단 지연, 제한된 치료 선택지, 맞춤형 유전 상담에 대한 제한된 접근으로 인해 지속적으로 어려움을 겪고 있다.1,2 게놈 시퀀싱(genome sequencing, GS)은 효과적인 진단 도구로, 특히 비암호화 영역의 변이 및 복잡 구조변이(structural variants, SVs)를 탐지하는 데서 엑솜 시퀀싱(exome sequencing, ES)과 염색체 미세배열분석(chromosomal microarray, CMA)보다 유리한 장점이 있으며, 보고된 수율(yield)은 최대 70%까지 이른다.3 이 연구는 2023년 8월부터 11월까지 실제 임상 현장에서 드문질환을 위한 정밀의학을 GS를 통해 발전시키고자 하였으며, 의료진, 유전학자, 기술자 및 유전 상담가가 함께 참여하는 협력적 노력의 형태로 수행되었다. 이는 전향적, 관찰적, 다기관 연구였다. 이 코호트는 901명의 참여자(387명의 환자 본인(probands)과 514명의 가족 구성원; 그림 1 및 부록 정보 1의 상세 방법)를 포함하였다. 주요 연구 결과는 GS의 진단 수율이었고, 추가 결과로 2차 소견(secondary findings), 임상적 관리, 유전 상담이 포함되었다. 387개 가족 중 114개는 단일 환자 본인, 39개는 가족 듀오(환자 본인-부모 등 2인), 217개는 가족 트리오(환자 본인-부모 등 3인), 10개는 가족 쿼드(환자 본인-부모-추가 가족 등 4인)이며, 나머지 7개는 기타였다(Table 1). 연구 집단은 연령대가 다양한 387명의 환자 본인을 포함하였다. 이들 중 7명(1.8%)은 신생아, 12명(3.1%)은 영아였고 175명(45.2%)은 아동이었다. 35명(9.0%)은 청소년이었으며, 성인은 연구 집단의 158명(40.8%)을 차지하였다. 387명의 환자 본인의 중위 연령은 12.2세(범위 0~57)였다. GS 이전에 유전 검사를 시행한 기록이 126명(32.6%)의 환자 본인에서 확인되었다. 환자 본인의 질환 범주는 신경발달장애(neurodevelopmental disorders, NDD, 25.3%), 안과적 장애(13.7%), 형태이상 및 선천성 이상(11.1%), 신경학적 장애(10.6%), 종양 증후군(8.3%), 골격 장애(7%), 심혈관 장애(5.4%), 요로계 장애(3.9%)를 포함하였다. 샘플 수령부터 의뢰 의사에게 결과 보고까지의 평균 소요 시간은 53.9 ± 30.1일이었다. 진단 또는 불명확한 결과(부록 정보 1의 방법 절에 정의된 바에 따름)는 각각 환자 본인 27%(104/387, 95% 신뢰구간[CI]: 22.5%–31.3%)와 9.0%(35/387, 95% CI: 6.2%–1.2%)에서 보고되었다(그림 2A; 부록 정보 2의 표 S1 및 S2). 진단 결과가 나온 104명의 환자 중 80건(77.9%)은 핵 게놈에서 단일염기변이(single-nucleotide variants, SNVs) 및 소규모 삽입/결실 변이(small insertion/deletion variants, INDELs)를 보였고, 2건(1.6%)은 미토콘드리아 게놈에서 SNV가 확인되었다. SV는 22건(4.9%)에서 확인되었는데, 14건은 복제수 변이(copy number variants, CNVs), 2건은 복잡 SV, 4건은 반복 확장(repeat expansions), 1건은 이동성 유전 요소 삽입(mobile element insertion, MEI), 1건은 염색체 재배열이었다. 총 48개 변이(40.7%)는 새로 발견된(novel) 변이였고, 44개(37.3%)는 자연발생(de novo)으로 확인되었다. 진단 및 불명확 결과가 있었던 139개 가족 중 16개(11.5%)는 GS로만 확인될 수 있었으며, 여기에는 4개의 deep intronic 변이, 단일 3′ 비번역영역(UTR) 변이, 2개의 미토콘드리아 SNV, 연속 3개 미만 엑손을 포함하고 크기가 < 50 kb인 3개의 CNV, 4개의 반복 확장, 2개의 복잡 SV(Table S3, 부록 정보 2)가 포함되었다. 전체적으로, 진단 결과를 제공받은 RDs 환자 104명에서 86개의 고유 유전 질환이 확인되었으며, 이 중 한 환자는 두 가지 서로 다른 질환(불완전골형성증 제1형(osteogenesis imperfecta type I)과 가족성 실린드로마토시스(familial cylindromatosis))을 동시에 진단받았다. 관찰된 유전 양상은 상염색체 우성 64건(74.4%), 상염색체 열성 11건(12.8%), X-연관 8건(9.3%), 이유성 열성(digenic recessive) 1건(1.2%), 미토콘드리아 1건(1.2%)이었다. 소아 환자들은 진단 수율이 더 높았는데[30.6%(70/229, 95% CI: 24.6%–36.6%)], 이는 성인[21.5%(34/158, 95% CI: 15.1%–27.9%), p = .048]보다 높았다(그림 2B). 단일 환자 본인 샘플의 수율은 15.8%(18/114, 95% CI: 9.1%–22.5%)로 가장 낮았고, 가족 듀오와 트리오는 각각 30.8%(12/39, 95% CI: 16.3%–45.3%, p = .041)와 29.5%(64/217, 95% CI: 23.5%–35.7%, p = .005)였다. 가족 쿼드는 70%(7/10, 95% CI: 41.6%–98.4%, p < .001)로 가장 높은 수율을 보였다(그림 2C). 이전 유전 검사를 시행했던 환자들은 이전 검사력이 없는 환자보다 진단 수율이 더 높았는데[34.9%(44/126, 95% CI: 27%–43%), p = .013], 이는 이전 검사력이 없었던 군[20.3%(60/261, 95% CI: 18%–28%)]보다 높았다(그림 2D). 진단 수율은 질환 범주에 따라서도 달랐으며, 자가면역/류마티스 질환과 청각/이과적 장애에서 0%(각 0/6)였던 반면, 호흡기 장애에서는 66.7%(15/43, 95% CI: 20.7%–49.1%)로 가장 높았다(그림 2E). 주로 소아 환자에서 나타난 NDD 및 형태이상·선천성 이상 증후군에서는 진단 수율이 각각 33.7%(33/98, 95% CI: 24.3%–43.1%)와 34.9%(15/43, 95% CI: 20.7%–49.1%)로 높았다. 주로 성인을 포함하는 심혈관 및 안과적 장애 군에서는 진단 수율이 각각 23.8%(5/21, 95% CI: 5.6%–42%)와 18.9%(10/53, 95% CI: 8.4%–29.4%)로 낮았다. 또한 연구 참여자 대부분(설문에 응답한 467/493명, 94.7%)이 ACMG SF v3.2 목록에 기반한 2차 소견에 대해 알기를 원한다고 밝혔다.6(부록 정보 2의 표 S4). 자녀에게로의 유전 전달 가능성이 증가할수록 79.5%가 공개(disclosure)를 선호했으며, 불확실한 결과에 대해서도 73.4%가 결과를 알기를 원하거나 의사결정 과정에 참여하기를 원했다. 이러한 결과는 한국의 일반 인구에서 2차 소견을 포함한 유전 정보에 대한 비교적 높은 관심 수준이 있음을 시사한다. 공개 선호는 치료 가능 질환(79.5% vs. 70.2%, p < 0.001), 질환 위험(76.3% vs. 73.2%, p < .001), 중증도(79.7% vs. 72.0%, p < .001)에서 더 높았다. 우려 사항은 질환 위험에 대한 지식(31.6%), 개인정보 보호 문제(17.1%), 정서적 반응(16.9%), 검사실 소견의 신뢰도(10.9%)를 포함했으며, 참여자의 23.5%는 우려가 없었다. 2차 소견은 18개 가족의 29명 참여자에서 14개 유전자에 걸쳐 16개 변이로 진단적 의미를 가졌다(18/387, 4.7%; 부록 정보 2의 표 S5). 이 29명의 참여자 중 단 1명만이 공개를 원하지 않았다. 가장 빈번하게 확인된 병원성 변이는 PCSK9(4/28, 14.3%)와 BRCA2(4/28, 14.3%) 유전자였고, 그 다음이 MYL3 유전자(3/28, 10.7%)였다(그림 2F). 요약하면, 본 연구에서 GS 결과는 387개 가족 중 150개(38.8%)에서 임상적 영향을 미쳤으며, 1차 소견(primary findings)은 139개 가족(35.9%), 2차 소견은 18개 가족(4.7%), 그리고 1차 및 2차 소견 모두는 5개 가족(1.3%)에서 확인되었다(그림 3A). 임상적 개입은 56개 가족(37.3%)에서 시행되었는데, 질환 감시(29/56, 51.8%), 특정 약물(15/56, 26.8%), 고형 장기 이식(6/56, 10.7%), 기타 수술(2/56, 3.6%), 골수 이식(3/56, 5.4%), 가족계획(1/56, 1.8%)이 포함되었다(그림 3B; 부록 정보 2의 표 S6). 예를 들어, 주요 시술로는 알포트 증후군과 다낭성 신장질환에서의 신장 이식, 심근병증에서의 심장 이식, Loeys-Dietz 증후군 및 가족성 흉부 대동맥류에서의 대동맥판막 치환이 있었다. 그러나 GS에서 진단되지 않았거나 음성 결과를 보인 248개 가족에서는, 선천성 심장질환 수술 2건과 척추측만증 교정 1건을 제외하면 임상 관리는 대체로 변화가 없었다. 유전 상담가(genetic counsellor)로부터 심층 사후 유전 상담을 받은 참여자는 86명이었고, 68명은 모든 설문지를 완료했다(응답률: 79.1%; 부록 정보 2의 표 S7). 한국 유전 상담 결과 척도(Korean Genetic Counselling Outcome Scale)를 사용하여 측정한 역량(empowerment) 점수는 상담 후 유의하게 증가하여, 사전 88.6 ± 7.5에서 사후 92.1 ± 11.8로 상승했으며(p < .007), 중간 정도의 효과크기(d = 0.36)를 나타냈다(그림 3C). 유전 상담에 대한 전반적 만족도는 높았다. 구체적으로, 연구 대상의 51.5%는 서비스가 가치 있다고 느꼈고, 48.5%는 상담가가 의사결정에 도움을 주었다고 응답했으며, 44.1%는 질환에 대한 이해가 향상되었다고 밝혔다. 상담가가 스트레스를 이해하는지에 대한 인식은 다양했으며, 42.6%가 강하게 동의했다(그림 3D). 이 연구에는 몇 가지 주목할 만한 제한점이 있다. 첫째, 표본 크기는 다른 GS 연구에 비해 상대적으로 작았다. 드문질환의 고유한 특성상 연령, 증상, 가족력의 변이를 포함한 선택 편향 및 이질성은 환자들 사이에 존재할 가능성이 있다. 본 연구의 연구 집단은 주로 아동(45.2%)으로 구성되어 있으며, 이러한 경우 종양, 내분비 질환 및 류마티스 질환 같은 특정 질환에서의 표현형이 불완전할 수 있다. 이는 드문질환의 진단 수율에 영향을 미치고 잠재적으로 성인 발병 질환이 과소평가될 수 있다.9 또한, 복잡한 유전 및 환경 요인의 영향을 받는 성인 발병 질환에 대해서는 본 연구의 결과가 더 넓은 모집단에 일반화되기 어려울 수 있다. 마지막으로, 본 연구는 드문질환에서 GS의 비용-효과성 분석이나 경제적 결과를 평가하지 않았는데, 이는 GS의 높은 비용과 관련하여 여전히 중요한 쟁점으로 남아 있다. 향후 연구는 포괄적인 표현형 데이터와 명확히 정의된 변수를 포함하는 더 큰 코호트를 활용해야 한다. 결론적으로, 본 연구는 사전 설문, 체계적인 기술적 분석, 임상적 평가/확인, 사후 유전 상담을 포함하는 팀 기반 과정(spanned process)을 통해 드문질환 진단 및 관리에서 GS의 유익한 결과를 입증하였다. 특히 본 연구는 GS 과정에 전문 유전 상담을 통합하는 것의 중요성을 강조하며, 이를 통해 1차 및 2차 소견을 해석하고 실제 임상 환경에서 환자 중심 돌봄을 강화하는 데 상담이 가치가 있음을 보여준다. 개념 및 설계: Mi-Hyun Park; Beom Hee Lee; Hyun-Young Park. 원고 작성: Soojin Hwang; Go Hun Seo; In Hee Choi. 데이터 획득, 분석 또는 해석: Soojin Hwang; Go Hun Seo; In Hee Choi; Seung-Woo Ryue; Ji Young Oh; Yoo-Mi Kim; Baik-Lin Eun; Jung Hye Byeon; Eugu Kang; Myungshin Kim; Hoon Seok Kim; Soyoung Lee; Han Wool Kim; Rin Khang; Jihye Kim; Dongseok Moon; Seokhui Jang; E. Lee; Yongjun Song; Kyoung Bo Kim; Jun Hong Park; Seo Yeon Yang; Yoo Kyoung Choi; Su Min Ji; Oc-Hee Kim; Dohyung Kim. 원고의 핵심적 검토: Gu-Hwan Kim; Mi-Hyun Park; Beom Hee Lee; Hyun-Young Park. 통계 분석: Soojin Hwang; Go Hun Seo; In Hee Choi; Seung-Woo Ryue. 저자들은 이 연구에 대한 기여를 해주신 환자, 그 가족 및 각 병원의 연구진에게 감사한다. 저자들은 이해상충이 없음을 선언한다. 본 연구는 한국 질병관리청에서 지원한 연구 프로그램(과제 번호: 2023-ER0705-00, 2025-NI-003-00)과 3billion Inc.(서울, 대한민국)의 지원을 받았다. 본 연구에서 생성되거나 분석된 데이터는 본 논문 및 그 부록 정보 내에서 확인 가능하다. 본 연구는 충분한 유전 상담 이후 환자 또는 법정 보호자로부터 사전 동의를 받아 수행되었다. 아산병원(IRB No. 2023-0921), 세브란스 어린이병원(IRB No. 4-2023-1062), 충남대학교 세종병원(IRB No. CNUSH2023-07-022), 고려대학교 구로병원(IRB No. K2023-1969-002), 고려대학교 안산병원(IRB No. K2023-1633-001), 고려대학교 안암병원(IRB No. K2023-2018-002), 가톨릭대학교 서울성모병원(IRB No. KC23TNDI0736), 한림대학교 성심병원(IRB No. HALLYM 2023-07-016-001)을 포함한 모든 참여 병원의 기관생명윤리위원회(IRB) 승인을 받았다. 본 연구는 우수임상관행(Good Clinical Practice)과 헬싱키 선언의 원칙을 준수하였다. 참고로, 출판사는 저자들이 제공한 어떠한 부록 정보의 내용 또는 기능에 대해 책임지지 않는다. 누락된 내용 이외의 문의 사항은 해당 논문의 교신저자에게 문의해야 한다.

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