유방암 줄기세포(BCSCs)는 이온화 방사선(IR)을 포함한 치료에 대한 실패의 주요 원인으로 제안되어 온 유방암 세포의 소수 하위 집단이다. 이들의 배아 줄기세포와 유사한 시그니처는 불량한 임상 예후와 연관된다. 본 연구에서는 배아 줄기세포 인자(embryonic stem cell factor)인 옥타머 결합 전사인자 4(octamer-binding transcription factor 4, Oct4)가 BCSCs의 IR에 대한 내성에서 수행하는 기능을 조사하였다. 유방구형성(mammosphere) 세포는 Oct4 및 성 결정 부위 Y-박스 2(sex‑determining region Y‑box 2, Sox2) 등 줄기성(stemness) 관련 유전자의 발현이 증가되어 있었고, 혈청 배양 단층(serum-cultured monolayer) 세포에 비해 IR에 더 강한 저항성을 보였다. IR에 내성인 MCF7 세포 또한 Oct4의 발현이 유의하게 증가되어 있었다. 유방암 세포의 IR 내성에서 Oct4의 관여 가능성을 탐색하기 위해, 세포를 Oct4로 형질전환(transfected)하였다. Oct4의 이소성 발현은 IR 후 MCF7 세포의 클론형성 생존도를 증가시켰으며, 이는 Oct4를 표적하는 small interfering RNA(siRNA) 처리에 의해 역전되었다. Oct4의 발현은 인산화된 히스톤 H2AX(γ-H2AX) 포커스 형성을 감소시켰고, 이들 세포에서 IR 유발 조기 노화를 억제하였다. 유방구형성 세포, IR 내성 세포 및 Oct4 과발현 MCF7 세포에서는 신호전달자 및 전사활성화 인자 3(signal transducer and activation of transcription 3, STAT3)(Tyr705)와 핵인자 κB(nuclear factor κB, NF‑κB)의 억제제(inhibitor)의 인산화가 증가된 양상이 관찰되었으며, STAT3에 대한 siRNA 및/또는 STAT3 및 NF‑κB에 대한 특이적 억제제로 이러한 경로를 차단하면 IR 유발 노성이 유의하게 증가하였다. 비밀분비체(secretome) 분석 결과, Oct4는 STAT3 및 NF‑κB 신호전달을 통해 인터루킨 24(interleukin 24, IL‑24) 발현을 상향조절함을 확인하였고, IL‑24에 대한 siRNA는 IR 유발 노화를 증가시킨 반면, 재조합 인간 IL‑24는 이를 억제하였다. 본 연구의 결과는 Oct4가 STAT3 및 NF‑κB 매개 IL‑24 생성의 억제를 통해 IR 유발 조기 노화를 억제함으로써 유방암 세포에 IR 내성을 부여한다는 것을 시사한다.

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