이지연 연구실
고려대학교 의예과
이지연 교수
KRAS
GFPT2
hexosamine biosynthetic pathway
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이지연 연구실
고려대학교 의예과 이지연 교수
이지연 연구실은 암 전사체 기반 유전자 네트워크 분석과 세포·조직 수준의 기전 검증을 함께 수행합니다. 특히 TCGA 데이터를 활용해 대장암의 림프절 전이 및 종양 발달과 연동된 허브 유전자를 선별하고, 생존분석과 PPI/GO/KEGG 기반 경로 해석으로 예후 바이오마커를 도출합니다. 동시에 KRAS 변이 폐암에서는 MDM2 antagonist인 nutlin-3a가 PI3K/AKT/mTOR 축과 HBP 대사, macropinocytosis-lysosome 융합, methuosis-like cell death를 통해 치료 반응과 연결되는 기전을 규명합니다. 또한 EMT 관련 단백질 축을 중심으로 이동·침윤 조절 메커니즘을 분석합니다.
KRASGFPT2hexosamine biosynthetic pathwaymacropinocytosismethuosis-like cell death
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KRAS 변이 폐암에서 nutlin-3a–GFPT2 의존 HBP 대사와 macropinocytosis 기반 methuosis-like 세포사멸 기전 연구
Nutlin-3a–GFPT2 dependent HBP metabolism and macropinocytosis-associated methuosis-like cell death i
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대장암 림프절 전이 관련 유전자 네트워크 분석을 통한 예후 바이오마커 도출 연구
Gene network analysis for prognostic biomarkers of lymph node involvement in colorectal cancer
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CRC에서 AHA1–Hsp90 축이 EMT 경로를 통해 이동·침윤을 조절하는 기전 연구
Mechanistic study of AHA1–Hsp90 axis regulating EMT-driven migration and invasion in colorectal canc
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연구 성과 추이
표시된 성과는 수집된 데이터 기준으로 산출되며, 일부 차이가 있을 수 있습니다.
주요 논문
4
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1
Article
|
인용수 1
·
2025Gene expression network analysis identified CDK1 and KIF11 as possible key molecules in the development of colorectal cancer from normal tissues
Soo‐Bin Lee, Young Seon Noh, Ji-Wook Moon, Soohyun Sim, Sung Won Han, Eun Sun Kim, Ji-Yun Lee
Genomics & Informatics
배경: 대장암(CRC)은 전 세계에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인이다. 광범위한 연구에도 불구하고 CRC 발생의 기전은 여전히 명확하지 않다. 본 연구는 CRC의 발생 및 진행을 이해하고자 하였다. 방법: Cancer Genome Atlas의 CRC에 대한 차등 발현 유전자 데이터셋을 사용하여 종양과 이에 대응하는 정상 조직의 유전자 네트워크 분석을 수행하였다. 또한 선택된 허브 유전자를 이용하여 단백질-단백질 상호작용 네트워크, 유전자 온톨로지(Gene Ontology) 풍부화 및 교토유전자·유전체 백과사전(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 경로 분석을 통해 허브 유전자와 종양 발생 간의 조절 관계를 추가로 규명하였다. 결과: 네트워크는 종양에서 정상 조직에 비해 더 중심화되어 있었고, 공통 허브 및 허브-허브 유전자의 허브들이 서로 더 많이 연결되어 있어 정상에서 종양으로의 네트워크 변화가 시사되었다. 종양에서 8개는 하향 조절, 2개는 상향 조절된 허브 유전자(CDK1 및 KIF11)를 확인하였다. 또한 조절 경로가 변화하였으며, 특히 세포주기와 세포분열에서 변화가 두드러졌다. 모든 R 구현 코드는 저널 웹사이트에서 보충 자료로 제공된다. 결론: 본 연구 결과는 종양 발생 및 진행의 기저가 되는 생물학적 과정에 대한 이해에 도움이 될 수 있으며, CRC 발생과 관련된 잠재적 핵심 분자로 CDK1 및 KIF11을 제시한다.
https://doi.org/10.1186/s44342-025-00046-3
Cyclin-dependent kinase 1
KEGG
Gene
Colorectal cancer
Biology
Cancer
Gene regulatory network
Interaction network
Computational biology
Tumor progression
2
Article
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인용수 22
·
2023Nutlin-3a induces KRAS mutant/p53 wild type lung cancer specific methuosis-like cell death that is dependent on GFPT2
Dasom Kim, Dongwha Min, Joohee Kim, Jong Min Kim, Yerim Seo, Byung Hwa Jung, Seung‐Hae Kwon, Hyunju Ro, Seoee Lee, K. Jason, Ji-Yun Lee
IF 11.4 (2023)
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
배경: 비소세포폐암(NSCLC)에서 가장 흔한 돌연변이인 종양유전자성 KRAS 변이는 공격성의 위험 요인이며, 포도당, 글루타민 및 지방산 흡수와 해당과정을 촉진하여 암세포의 대사 재프로그래밍을 유도한다. 최근 sotorasib은 KRAS-G12C 억제제로서 최초 계열(first-in-class) 약물로 FDA 승인을 받았다. 그러나 sotorasib은 G12C를 제외한 다른 KRAS 변이 유형에는 효과적이지 않은 파생(derivative) 장벽이 여전히 존재한다. 또한 sotorasib에 대한 내성이 발생할 가능성이 높아, 대안적 치료 전략의 필요성이 요구된다. 방법: KRAS 변이 및 야생형 NSCLC 세포를 in vitro 세포 분석에 사용하였다. 세포 생존성, 증식, 사멸은 MTT, 세포 계수, 콜로니 분석, FACS를 위한 annexin V 염색으로 측정하였다. 세포 형태를 조사하기 위해 Cell tracker 염료를 사용하였고, 홀로토모그래피(holotomography) 및 공초점 현미경으로 형태를 관찰하였다. RNA sequencing을 수행하여 핵심 표적 분자 또는 경로를 확인하였으며, 이를 qRT-PCR, western blotting 및 UHPLC-MS/MS를 통한 대사체 분석으로 검증하였다. in vivo 분석에는 zebrafish 및 마우스 이종이식(xenograft) 모델을 사용하였다. 결과: 본 연구에서 MDM2 길항제인 nutlin-3a가 KRAS-PI3K/Akt-mTOR 경로를 억제하고, 자가포식소체(autophagosome)와 거대핀구조소체(macropinosome) 양쪽의 리소좀(lysosome)과의 융합을 교란함을 확인하였다. 이는 이어서 비-아폽토시스(non-apoptotic)이며 치명적인 거대핀구작용과 연관된 methuosis-like 세포사멸을 추가로 규명하였고, 해당 현상은 육탄당 아민 합성 경로(hexosamine biosynthetic pathway)의 GFPT2에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 특히 이는 KRAS 변이/p53 야생형 NSCLC 세포에서 관찰되었다. 결론: 이러한 결과는 KRAS 변이/p53 야생형 NSCLC 세포 치료를 위한 대안적 제제로서 nutlin-3a의 잠재력을 시사한다.
https://doi.org/10.1186/s13046-023-02922-8
KRAS
Cancer research
PI3K/AKT/mTOR pathway
Biology
Mitotic catastrophe
Viability assay
Cell growth
Programmed cell death
Cancer cell
Apoptosis
3
Article
|
인용수 10
·
2021AHA1 regulates cell migration and invasion via the EMT pathway in colorectal adenocarcinomas
Dasom Kim, Ji Wook Moon, Dong Hwa Min, Eun Sun Ko, Bokyung Ahn, Eun Sun Kim, Ji-Yun Lee
IF 4.996 (2021)
Scientific Reports
대장암(CRC)의 진행은 분자 및 유전학적 기술의 발달과 함께 잘 연구되고 이해되어 왔다. 그러나 CRC에서 가장 중요한 예후 인자인 림프절(LN) 침범을 예측하는 데 사용할 수 있는 특이적 표지자(들)는 현재까지 확인되지 않았다. 본 연구진의 선행 연구에서는 Cancer Genome Atlas에서 얻은 자료를 바탕으로 LN(+) 및 LN(-) CRC의 유전자 발현에 대한 네트워크 분석을 수행하였고, 그 결과 AHA1이 확인되었다. AHA1은 Hsp90 ATPase 활성의 공-샤페론 활성화 인자이다. 하지만 암세포에서의 AHA1 발현의 역할은 여전히 불명확하다. 인체 CRC에서 AHA1 발현이 암세포의 진행 및/또는 전이에 어떻게 조절되는지를 규명하기 위해, AHA1과 Hsp90의 발현 수준을 105개의 CRC 조직 샘플에서 측정하고 짝지은 정상 조직과 비교하였다. AHA1 및 Hsp90aa1의 RNA 발현 수준은 인접한 짝지은 정상 조직에 비해 유의하게 높았으나(Hsp90ab은 제외), 각각 p = 0.032 및 p = 0.0002였다. 특히 AHA1은 Hsp90aa1 및 Hsp90ab과는 달리 TNM 병기, LN 병기 및 종양 전이와 밀접하게 연관되었다(p = 0.035, p = 0.012, 및 p = 0.0003). 또한 AHA1의 발현은 CRC 세포주에서 정상 결장 섬유아세포 세포주보다 높을 뿐 아니라, 이들 CRC 세포주의 진행과도 연관되어 있었다. SW480 세포에서 AHA1을 과발현하면 증가하였고, HCT116 세포에서 AHA1 발현을 억제하면 Snail, E-cadherin, pSRC 및 pAKT를 조절함으로써 세포의 이동과 침윤이 감소하였으며, 이들은 EMT 신호전달과 관련된다. 종합하면, 본 연구는 AHA1이 인체 CRC의 전이 우위에 기여함을 시사한다.
https://doi.org/10.1038/s41598-021-99375-w
Colorectal cancer
Cancer research
Metastasis
Cell
Carcinogenesis
Cancer
Cell culture
Biology
Medicine
Internal medicine
최신 정부 과제
5
과제 전체보기
1
2023년 3월-2026년 2월
|334,176,000원KRAS 돌연변이 폐암 세포 특이적 HBP 대사 경로 조절과 macropinocytosis 기전 규명을 통한 예후 예측 및 치료 전략 연구
선행연구에서 KRAS 돌연변이 폐암 세포 특이적으로 1) HBP 대사 경로 및 KRAS의 활성을 조절하는 것으로 도출된 핵심 후보 인자 G의 임상적 유효성을 검증하여 'G의 예후 인자 및 치료 표적으로의 가능성을 제시하고, 인자 G 또는 MDM2-A에 의한 2) HBP 대사 경로가 면역치료의 중요 표적인 PD-L1의 N-linked glycosylation...
KRAS
폐암
핵소아민생합성경로
대음세포작용
글리아코실레이션
암대사
세포사
2
주관|
2019년 9월-2023년 2월
|350,000,000원MDM2 안타고니스트를 이용한 KRAS 돌연변이 폐암 세포의 ferroptosis 조절 기전 규명을 통한 치료 방법 연구
[1/2차년도: 선행연구에서 도출된 MDM2-A의 항암 효과와 ferroptosis 유도 검증 ( in vitro & in vivo ) 및 연관 핵심 인자 도출]
1. MDM2-A 반응양상에 따른 세포주 모델을 이용하여 MDM2-A 처리 후 ( in vitro )
• 세포 생존, 증식, 사멸, 이동, 침투, 세포주기 변화 등 암 악성화 연관 표현형 비교 분석
• Ferroptosis 연관 표현형 (세포막 변화, 마이토콘드리아 모양 변호등), ROS, lipid peroxidation,
GSH등의 변화 비교 분석
• 다른 ferroptosis 유도 물질에 대한 반응과 비교 분석
• 위와 연관된 다양한 인자들의 발현 변화 분석
• 다양한 세포생물/생화학적 방법 및 이미지 분석 방법 이용
2. 동물 모델 ( in vivo )을 이용하여 도출된 후보 항암물질 MDM2-A의 KRAS 돌연변이 세포 특이적 항암 효과 및 ferroptosis 검증: 종양의 크기, 침투, 전이, 혈관 형성, ferroptosis 표지자 등 확인
3. 발현체 분석을 이용하여, KRAS 돌연변이 폐암 특이적 항암/ferroptosis 연관 핵심 인자 도출
[3차년도: 도출된 핵심후보인자의 KRAS 돌연변이 폐암 특이적 역할 및 ferroptosis 에 미치는 효과와 기전 분석 (in vitro & in vivo) ]
1. 도출된 핵심후보인자의 발현 조절 세포주를 구축하여 ( in vitro )
• 암 악성화 및 ferroptosis 연관 표현형 및 대사물질/상태 비교 분석
• KRAS, MDM2-p53, ferroptosis 등 연관 신호전달 및 표지자의 발현 변화 비교 분석
• MDM2-A와 다른 ferroptosis 유도제 및 저해제들에 대한 세포 생존률등 반응성 비교 분석
2. 동물 모델을 ( in vivo ) 이용 하여 도출된 후보 핵심인자의 항암 및 ferroptosis 에 미치는 영향 검증
[4차년도: KRAS, MDM2-p53, 도출된 핵심인자의 상호관계 및 ferroptosis 유도 기전 규명]
1. KRAS 돌연변이, MDM2-p53, 도출된 핵심후보인자의 상태 및 발현 조절 세포주 모델을 구축하여
• 연관 신호전달계와 ferroptosis 표지자들의 발현 양상 비교 분석
• 분자적 수준에서 이들 분자들의 상호관계 (발현 조절 기전, DNA-단백질 결합, 단백질-단백질 결
합등) 분석
• 이들 상호관계 조절에 따른 ferroptosis 유도 여부 분석
• 다양한 분자세포생물학적 방법 ( IP, CHIP, FACS, ICS, qRT-PCR, western blotting등 )
KRAS 돌연변이
폐암
페롭토시스
MDM2-p53
MDM2 안타고니스트
3
주관|
2017년 3월-2020년 2월
|300,000,000원KRAS 돌연변이 폐암세포의 대사 조절을 이용한 항암 효과 및 기전 연구
[1차년도: 구축된 KRAS 돌연변이 폐암 세포 모델을 이용하여 대사 조절 물질·치료제의 항암효과 분석을 통한 후보 항암제 및 KRAS 돌연변이 특이적인 후보 대사 조절 인자 (들) 도출]
1. 동형접합 (Homozygous) KRAS 돌연변이 폐암 세포주 (HCC827KRAS)를 구축하여 모세포 (HCC827)와의 유전자 발현을 비교 분석하여 대사 조절 후보 인자들을 분석 (현재 구축하여 후보 대사 조절 후보 인자들을 분석하고 있음).
2. 분석된 대사 조절 후보 인자들에 의하여 조절되는 대사 과정에 효과가 있는 적절한 대사 조절 물질들을 선별함 (현재 5가지 선별하였음).
3. 구축된 KRAS 돌연변이 세포 (HCC827KRAS), 모세포 (HCC827), 정상 폐 세포주 (BEAS-2B)에 선별된 대사조절 물질들의 항암 효과 (세포 생존, 증식, 사멸, KRAS 신호 전달계등)를 분석하여 대사 조절 후보항암제 도출.
4. 도출된 대사 조절 후보항암제에 의한 구축된 KRAS 돌연변이 세포주 (HCC827KRAS)의 대사체 및 발현체 분석을 통하여 KRAS 돌연변이 세포의 특이적인 KRAS 신호전달, 대사과정 및 후보 핵심 대사 조절 인자(들)을 도출.
5. 도출된 대사 조절 후보항암제의 효과와 후보 핵심 대사조절 인자(들)의 유용성을 다른 KRAS 돌연변이 폐암 세포 주들과 KRAS 비 돌연변이 폐암 세포 주들에서 검증.
[2차년도: 세포 주 모델을 이용하여 도출된 핵심 대사 조절 인자가 KRAS 돌연변이 폐암세포의 특이적이고 비정상적인 대사와 항암 작용에 미치는 효과 및 기전 규명]
1. 도출된 후보 핵심 대사 조절인자가 세포 증식 (proliferation), 생존 (survival), 사멸 (apoptosis), 이동 (migration), 침투 (invasion) 및 상피-간엽세포 전이 (EMT)등 암의 악성화 및 항암 작용에 미치는 효과 및 기전 규명
2. KRAS를 포함한 다양한 신호전달계 및 대사 조절 등에 미치는 효과 및 기전 규명
3. 도출된 핵심 대사 조절 인자의 성격 (과발현/저발현)에 따라 환자의 조직샘플을 이용하여 유용성 확인
[3차년도: 동물 모델 (in vivo)을 이용하여 도출된 대사 조절 후보항암제 및 핵심 대사 조절 인자 조절에 따른 항암 효과 검증]
1. KRAS 돌연변이 폐암 세포를 Zebrafish에 이식하여 도출된 대사 조절 후보 항암제 및 핵심 대사 조절인자에 따른 항암 효과 검증: 종양의 크기, 침투, 전이, 혈관 형성등 확인.
2. KRAS 돌연변이 폐암 세포를 면역결핍생쥐에 이식한 지노그라프트 생쥐에서 도출된 대사 조절 후보 항암제 및 대사 조절 인자에 따른 항암 효과 검증: 종양의 크기, 생존률, 표지자등 확인.
3. 본 연구에서 검증된 대사 조절 후보 항암제 및 대사 조절 인자의 조절이 KRAS 돌연변이를 보유하는 다른 종류의 암 세포 주 (특히, 췌장암) 모델에서의 효과 분석을 통한 응용 가능성 여부 검토
KRAS
폐암
암 대사
Aldoketo reductase
NRF2
최신 특허
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Nutlin-3a 또는 이의 유사체를 유효성분으로 포함하는 KRAS 돌연변이를 가진 폐암 예방 또는 치료용 조성물
상태
공개출원연도
2023출원번호
1020230129237