배경: 비소세포폐암(NSCLC)에서 가장 흔한 돌연변이인 종양유전자성 KRAS 변이는 공격성의 위험 요인이며, 포도당, 글루타민 및 지방산 흡수와 해당과정을 촉진하여 암세포의 대사 재프로그래밍을 유도한다. 최근 sotorasib은 KRAS-G12C 억제제로서 최초 계열(first-in-class) 약물로 FDA 승인을 받았다. 그러나 sotorasib은 G12C를 제외한 다른 KRAS 변이 유형에는 효과적이지 않은 파생(derivative) 장벽이 여전히 존재한다. 또한 sotorasib에 대한 내성이 발생할 가능성이 높아, 대안적 치료 전략의 필요성이 요구된다. 방법: KRAS 변이 및 야생형 NSCLC 세포를 in vitro 세포 분석에 사용하였다. 세포 생존성, 증식, 사멸은 MTT, 세포 계수, 콜로니 분석, FACS를 위한 annexin V 염색으로 측정하였다. 세포 형태를 조사하기 위해 Cell tracker 염료를 사용하였고, 홀로토모그래피(holotomography) 및 공초점 현미경으로 형태를 관찰하였다. RNA sequencing을 수행하여 핵심 표적 분자 또는 경로를 확인하였으며, 이를 qRT-PCR, western blotting 및 UHPLC-MS/MS를 통한 대사체 분석으로 검증하였다. in vivo 분석에는 zebrafish 및 마우스 이종이식(xenograft) 모델을 사용하였다. 결과: 본 연구에서 MDM2 길항제인 nutlin-3a가 KRAS-PI3K/Akt-mTOR 경로를 억제하고, 자가포식소체(autophagosome)와 거대핀구조소체(macropinosome) 양쪽의 리소좀(lysosome)과의 융합을 교란함을 확인하였다. 이는 이어서 비-아폽토시스(non-apoptotic)이며 치명적인 거대핀구작용과 연관된 methuosis-like 세포사멸을 추가로 규명하였고, 해당 현상은 육탄당 아민 합성 경로(hexosamine biosynthetic pathway)의 GFPT2에 의존하는 것으로 밝혀졌다. 특히 이는 KRAS 변이/p53 야생형 NSCLC 세포에서 관찰되었다. 결론: 이러한 결과는 KRAS 변이/p53 야생형 NSCLC 세포 치료를 위한 대안적 제제로서 nutlin-3a의 잠재력을 시사한다.
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