본 연구실은 심혈관 질환, 특히 심부전과 심장 섬유화의 치료를 위해 유전자 치료와 microRNA(miRNA) 기반 치료법을 중점적으로 연구하고 있습니다. miRNA-21, miRNA-25 등 다양한 miRNA가 심장 질환의 진행과정에서 중요한 역할을 한다는 사실에 주목하여, 이들의 발현을 조절함으로써 심장 기능을 개선하고 섬유화를 억제하는 전략을 개발하고 있습니다. 특히 miRNA Tough Decoy(TuD) 기술을 활용하여 miRNA-25의 활성을 억제함으로써, SERCA2a와 같은 칼슘 조절 단백질의 발현을 회복시키고 심장 수축력을 향상시키는 연구를 수행하고 있습니다. 이러한 연구는 동물 모델을 활용한 전임상 실험을 통해 그 효과와 안전성을 검증하고 있으며, miRNA-25 억제제가 심장 기능 저하와 섬유화, 염증 반응을 동시에 개선할 수 있음을 확인하였습니다. 또한, miRNA-25의 새로운 표적 단백질로 Kruppel-like factor 4(KLF4)와 Sestrin3(SESN3)를 규명하여, miRNA-25 억제가 심장 조직의 산화 스트레스와 섬유화 억제에 미치는 분자적 기전을 심도 있게 분석하고 있습니다. 이와 같은 miRNA 기반 유전자 치료 연구는 기존의 약물 치료로는 한계가 있었던 심장 질환의 근본적 치료 가능성을 제시하며, 향후 임상 적용을 위한 혁신적 치료제 개발에 중요한 기초를 제공하고 있습니다.

연구실에서는 심장 섬유화와 기능장애의 치료를 위해 CCN5와 Cytl1과 같은 매트릭스 세포외 단백질의 역할과 치료적 가능성에 대해 집중적으로 연구하고 있습니다. CCN5는 심장 섬유화의 진행을 억제하고, 이미 진행된 섬유화도 되돌릴 수 있는 항섬유화 특성을 지닌 단백질로 밝혀졌습니다. 연구팀은 CCN5 유전자 전달을 통해 심장 및 골격근의 섬유화와 기능장애를 효과적으로 개선할 수 있음을 동물 모델에서 입증하였으며, 이는 Duchenne 근이영양증(DMD)과 같은 유전성 근육질환의 심장 합병증 치료에도 적용될 수 있음을 보여주고 있습니다. 특히, CCN5의 항섬유화 효과는 SMAD7 매개 NFκB 신호 억제, myofibroblast의 선택적 세포사멸 유도, 그리고 utrophin 발현 증가 등 다양한 분자적 경로를 통해 나타납니다. 또한, CCN5의 TSP-1 도메인이 핵 내 이동과 항섬유화 기능에 필수적임을 규명하였으며, modRNA를 이용한 CCN5 유전자 전달이 심근경색 모델에서 심장 섬유화와 기능장애를 효과적으로 개선함을 확인하였습니다. Cytl1 역시 TGF-β 신호 조절을 통해 심장 섬유화에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 이 단백질의 조절을 통한 새로운 치료 전략도 모색 중입니다. 이러한 연구는 심장 섬유화의 분자적 기전 이해와 더불어, 실제 임상 적용이 가능한 혁신적 유전자 치료제 개발에 크게 기여하고 있습니다.

유전자 치료의 임상 적용에서 가장 큰 난제 중 하나는 효율적인 유전자 전달과 기존 중화항체(Neutralizing Antibody, NAb)에 의한 치료 효과 저하입니다. 본 연구실은 아데노-연관 바이러스(AAV) 기반 유전자 전달 시스템의 효율을 극대화하고, 중화항체의 영향을 최소화하기 위한 다양한 전략을 개발하고 있습니다. 새로운 AAV 혈청형을 개발하여 기존 항체에 의한 중화 효과를 회피하고, 변형된 RNA를 활용한 유전자 치료법도 연구 중입니다. 특히, 세포외 소포(Extracellular Vesicle, EV)에 캡슐화된 AAV(EV-AAV)는 기존의 자유 AAV에 비해 중화항체에 대한 저항성이 높고, 심장 조직 내 유전자 전달 효율이 크게 향상됨을 동물 실험을 통해 입증하였습니다. 이러한 EV-AAV 시스템은 심부전 등 심장 질환의 유전자 치료에서 임상적 적용 가능성을 높이고 있습니다. 또한, 심방 특이적 유전자 발현을 위한 프로모터 및 증강자 조합 개발, 조직 특이적 전달 시스템 구축 등도 병행하여 연구하고 있습니다. 이러한 AAV 기반 전달 기술의 혁신은 심혈관 질환뿐만 아니라 다양한 난치성 질환의 유전자 치료에 적용될 수 있는 플랫폼 기술로 확장될 수 있으며, 실제 임상시험 진입을 위한 핵심 기반 기술로 자리매김하고 있습니다.