배경: 뇌혈관의 내피세포(EC)는 급성 뇌출혈성 뇌손상에서 주요 표적으로 간주된다. 내피세포 기능장애는 2차 염증 반응과 혈액-뇌 장벽(BBB) 파괴를 유발하여 뉴런 손상을 악화시킬 수 있다. 선행 연구에서는 내피세포 내 미토콘드리아 기능을 향상시키면 BBB 파괴를 감소시키고 급성 뇌손상의 중증도를 낮출 수 있을 가능성이 보고되었다. 그러나 내피세포 미토콘드리아 기능 향상이 이러한 BBB 보호 효과를 발휘하는 분자 신호 전달 경로는 아직 충분히 규명되지 않았다. 방법: 내피세포 특이적 미토콘드리아 기능장애와 BBB 파괴를 연결하는 데 관여하는 신호 전달 경로를 확인하기 위해, 먼저 EC 특이적 미토콘드리아 기능장애를 보이는 마우스 계통인 TEKCRIF1 KO 마우스의 절리된 뇌혈관을 이용하여 RNA 시퀀싱을 수행하였다. 이후 확인된 후보 신호 전달 경로의 중요성을 뇌내출혈(ICH) 마우스 모델에서 평가하였다. BBB의 무결성은 IgG 누출 분석으로 평가하였고, 증상 변화는 행동검사로 측정하였다. 결과: TEKCRIF1 KO 마우스의 전사체 분석에서는 BBB 유지에 밀접하게 관여하는 경로인 Notch1 신호에서 유의한 변화가 관찰되었다. 또한 BBB 파괴를 함께 나타내는 ICH 마우스 모델에서 Notch1 신호의 감소와 미토콘드리아 산화적 인산화(OxPhos) 복합체의 발현 감소가 관찰되었다. BBB 파괴와 관련하여 Notch1 신호의 기능을 더 평가하기 위해, ICH 모델 마우스에 Notch1 리간드 NB-3와 결합하여 Notch1 신호를 활성화하는 단백질인 adropin을 투여하였다. 그 결과, 대조군(차량(vehicle))에 비해 adropin은 BBB 파괴를 예방하고 손상의 정도(면적)를 감소시켰으며, 이는 미토콘드리아 기능의 변화와 연관되어 있었다. 결론: 이러한 결과는 Notch1 신호 전달 경로가 DEGs의 상위 조절자로 작용하며, 내피세포 미토콘드리아 기능장애 의존적 BBB 파괴와 관련된 변화들을 조절하기 위한 표적이 될 수 있음을 시사한다. 따라서 Notch1을 활성화하는 치료 방법은 BBB 무결성을 보호함으로써 급성 뇌손상에서 유익할 수 있다.

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