표면증강 라만산란(Surface-enhanced Raman scattering, SERS)은 생체 내 영상화, 진단 및 치료를 포함한 다양한 생의학 응용 분야에서 강력한 도구로 부상하고 있으며, 이는 주로 근적외선(near-infrared, NIR) 활성 SERS 기판의 개발에 기인한다. 본 리뷰는 SERS 기반 생체 내 응용에 대해 포괄적으로 개관하며, SERS 나노프로브의 설계 고려사항과 계측 장비의 발전을 핵심 주제로 다룬다. 논의되는 내용에는 NIR SERS 기판의 개발, 라만 표지 화합물(Raman label compounds, RLCs), 보호 코팅, 표적 영상화 및 치료를 위한 생체리간드의 접합이 포함된다. 또한 스캐닝, 와이드필드 이미징, 광섬유 기반 구성 등 현미경 기반 구성에 대해서도 논의한다. 최근에는 생체 내 감지, 진단, 생체분자 스크리닝, 다중화 영상, 수술 중 유도 및 다기능성 암 치료에 SERS 나노프로브를 활용한 진전이 강조된다. 본 리뷰는 SERS 나노프로브의 임상적 전환에서의 과제를 다루는 한편, 생의학 연구 및 임상 응용의 발전을 위한 기회를 강조하면서 향후 방향성을 제시하며 마무리한다.

측방유동검사법(lateral flow assay, LFA) 시스템은 금속 나노입자를 사용하여 표적을 신속하고 편리하게 검출하며, 다양한 질병의 진단을 위해 광범위하게 연구되어 왔다. 금 나노입자(AuNPs)는 LFAs에서 흔히 프로브로 사용되며 단일한 적색 색상을 나타낸다. 그러나 다수의 바이오마커를 검출하기 위해 색도계(colorimetric) LFAs에 대한 수요가 높아, 다색의 NPs 사용이 요구된다. 본 연구에서는 다색 플라즈몬 제어 플라즈몬-제어 금속-실리카 이종 나노복합체(Plasmon-controlled metal-silica Isoform Nanocomposites, PINs)를 통해 고감도의 다중화 색도계 면역분석법을 제시한다. 우리는 환원된 금 및 은 전구체를 제어된 방식으로 추가함으로써 PINs의 표면에서 NPs 간 거리를 정밀하게 조절하여 국소 표면 플라즈몬 공명 효과를 이용, 다색 PINs를 제작하였다. 시뮬레이션을 통해 PINs의 표면에서 나노입자 간 거리가 PINs의 색 및 색도계 신호 강도에 유의미한 영향을 미친다는 점 또한 확인하였다. 우리는 5% 이내의 일관된 크기 편차를 유지하면서 더 강한 색도계 신호를 나타내는 다색 PINs를 구현하였으며, 검출한계(LOD)를 33배 감소시키는 새로운 고감도 LFA 검출 솔루션을 제공한다. PINs 기반의 본 색도계 LFA가 현장진단(point-of-care testing)에서 다수의 바이오마커를 민감하고 동시에 검출하는 데 기여할 것으로 기대한다.

조직 생검의 대안으로서 최소 침습적 시술인 액체 생검(liquid biopsy)은 새로운 진단/예후 평가 수단으로 도입되었다. 혈액 또는 기타 생체유체로부터 질병 관련 표지자를 선별함으로써 조기 진단, 적시의 예후 예측, 그리고 질병의 효과적인 치료를 제공할 것으로 기대된다. 그러나 그 개념적·실용적 도전 과제들로 인해 실제 구현까지는 긴 여정이 필요할 것이다. 액체 생검에서 검출되는 표지자들(예: 순환 종양세포(circulating tumor cell, CTC) 및 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA))은 극도로 드물고, 정상 세포 성분이 풍부하여 종종 그 존재가 가려지므로, 액체 생검 기술의 발전을 위해서는 초고감도이면서도 정확한 검출 방법이 요구된다. 나노소재 기반 광학 바이오센서는 단순하고 실용적인 특성과 향상된 감지 성능을 제공하므로 액체 생검 분야에서 중요한 기회를 제시한다. 본 총설에서는 단백질, 펩타이드, ctDNA, miRNA, 엑소좀, 그리고 CTC를 민감하게 검출하기 위한 광학 나노소재의 최근 혁신들을 요약하였다. 각 연구는 감지 성능을 향상시키고 각 표지자의 요구사항을 충족시키기 위해 광학 나노소재를 맞춤형 설계로 제조한다. 금속 나노입자(nanoparticles, NPs), 양자점(quantum dots), 업컨버전(upconversion) NPs, 실리카 NPs, 고분자성 NPs, 그리고 탄소 나노소재의 독특한 광학적 특성이 민감한 검출 기작에 활용된다. 이러한 광학 나노소재를 이용한 액체 생검의 최근 성과들은 어려운 문제들을 극복할 수 있는 기회를 제공함과 동시에, 표지자의 아직 알려지지 않은 특성과 질병의 기작을 이해하는 데 필요한 자료를 제공한다.

PSC의 잠재력을 최대한 발휘하기 위해, 본 연구에서는 최적의 메조다공성 이산화티타늄 (mesoporous‐titanium dioxide, mp‐TiO2)과 페닐‐C61‐부티릭산 메틸 에스터(phenyl‐C61‐butyric acid methyl ester, PCBM)의 중량 퍼센트(wt%)의 최적 조합을 예측하기 위해 기계학습(ML)을 구현하였다. 아울러 전류밀도(Jsc), 개방회로전압(Voc), 충진율(ff), 에너지 전환 효율(ECE)도 함께 예측하였다. 그 다음, 예측된 ECE가 가장 높은 조합을 기준으로 삼아 나노패터닝된 TiO2 층을 갖는 PCBM‐PSC를 제작하였다. 이어서 나노패터닝된 TiO2 층을 갖는 PCBM‐PSC를 제작하고 특성 분석을 수행하여, 나노패터닝 깊이와 PSC에서의 PCBM wt%가 미치는 영향을 추가로 규명하였다. 실험적으로 ECE 최고값 17.338%는 127 nm 나노패터닝 깊이와 PCBM 0.10 wt%에서 달성되었으며, 이때 Jsc, Voc 및 ff는 각각 22.877 mA cm−2, 0.963 V 및 0.787이었다. 측정된 Jsc, Voc, ff 및 ECE 값은 ML 예측과 일관성을 보였다. 따라서 본 연구 결과는 PSC 연구를 안내하기 위한 예비 조사로서 ML을 활용할 가능성을 보여줄 뿐만 아니라, 나노패터닝 깊이가 Jsc에 유의한 영향을 미치며 페로브스카이트 층에 PCBM을 도입하는 것이 Voc와 ff에 영향을 주어 PSC 성능을 추가로 향상시킨다는 점을 강조한다.

표면증강 라만산란(Surface-enhanced Raman scattering, SERS)은 생체 내 영상화, 진단 및 치료를 포함한 다양한 생의학 응용 분야에서 강력한 도구로 부상하고 있으며, 이는 주로 근적외선(near-infrared, NIR) 활성 SERS 기판의 개발에 기인한다. 본 리뷰는 SERS 기반 생체 내 응용에 대해 포괄적으로 개관하며, SERS 나노프로브의 설계 고려사항과 계측 장비의 발전을 핵심 주제로 다룬다. 논의되는 내용에는 NIR SERS 기판의 개발, 라만 표지 화합물(Raman label compounds, RLCs), 보호 코팅, 표적 영상화 및 치료를 위한 생체리간드의 접합이 포함된다. 또한 스캐닝, 와이드필드 이미징, 광섬유 기반 구성 등 현미경 기반 구성에 대해서도 논의한다. 최근에는 생체 내 감지, 진단, 생체분자 스크리닝, 다중화 영상, 수술 중 유도 및 다기능성 암 치료에 SERS 나노프로브를 활용한 진전이 강조된다. 본 리뷰는 SERS 나노프로브의 임상적 전환에서의 과제를 다루는 한편, 생의학 연구 및 임상 응용의 발전을 위한 기회를 강조하면서 향후 방향성을 제시하며 마무리한다.

측방유동검사법(lateral flow assay, LFA) 시스템은 금속 나노입자를 사용하여 표적을 신속하고 편리하게 검출하며, 다양한 질병의 진단을 위해 광범위하게 연구되어 왔다. 금 나노입자(AuNPs)는 LFAs에서 흔히 프로브로 사용되며 단일한 적색 색상을 나타낸다. 그러나 다수의 바이오마커를 검출하기 위해 색도계(colorimetric) LFAs에 대한 수요가 높아, 다색의 NPs 사용이 요구된다. 본 연구에서는 다색 플라즈몬 제어 플라즈몬-제어 금속-실리카 이종 나노복합체(Plasmon-controlled metal-silica Isoform Nanocomposites, PINs)를 통해 고감도의 다중화 색도계 면역분석법을 제시한다. 우리는 환원된 금 및 은 전구체를 제어된 방식으로 추가함으로써 PINs의 표면에서 NPs 간 거리를 정밀하게 조절하여 국소 표면 플라즈몬 공명 효과를 이용, 다색 PINs를 제작하였다. 시뮬레이션을 통해 PINs의 표면에서 나노입자 간 거리가 PINs의 색 및 색도계 신호 강도에 유의미한 영향을 미친다는 점 또한 확인하였다. 우리는 5% 이내의 일관된 크기 편차를 유지하면서 더 강한 색도계 신호를 나타내는 다색 PINs를 구현하였으며, 검출한계(LOD)를 33배 감소시키는 새로운 고감도 LFA 검출 솔루션을 제공한다. PINs 기반의 본 색도계 LFA가 현장진단(point-of-care testing)에서 다수의 바이오마커를 민감하고 동시에 검출하는 데 기여할 것으로 기대한다.

조직 생검의 대안으로서 최소 침습적 시술인 액체 생검(liquid biopsy)은 새로운 진단/예후 평가 수단으로 도입되었다. 혈액 또는 기타 생체유체로부터 질병 관련 표지자를 선별함으로써 조기 진단, 적시의 예후 예측, 그리고 질병의 효과적인 치료를 제공할 것으로 기대된다. 그러나 그 개념적·실용적 도전 과제들로 인해 실제 구현까지는 긴 여정이 필요할 것이다. 액체 생검에서 검출되는 표지자들(예: 순환 종양세포(circulating tumor cell, CTC) 및 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA))은 극도로 드물고, 정상 세포 성분이 풍부하여 종종 그 존재가 가려지므로, 액체 생검 기술의 발전을 위해서는 초고감도이면서도 정확한 검출 방법이 요구된다. 나노소재 기반 광학 바이오센서는 단순하고 실용적인 특성과 향상된 감지 성능을 제공하므로 액체 생검 분야에서 중요한 기회를 제시한다. 본 총설에서는 단백질, 펩타이드, ctDNA, miRNA, 엑소좀, 그리고 CTC를 민감하게 검출하기 위한 광학 나노소재의 최근 혁신들을 요약하였다. 각 연구는 감지 성능을 향상시키고 각 표지자의 요구사항을 충족시키기 위해 광학 나노소재를 맞춤형 설계로 제조한다. 금속 나노입자(nanoparticles, NPs), 양자점(quantum dots), 업컨버전(upconversion) NPs, 실리카 NPs, 고분자성 NPs, 그리고 탄소 나노소재의 독특한 광학적 특성이 민감한 검출 기작에 활용된다. 이러한 광학 나노소재를 이용한 액체 생검의 최근 성과들은 어려운 문제들을 극복할 수 있는 기회를 제공함과 동시에, 표지자의 아직 알려지지 않은 특성과 질병의 기작을 이해하는 데 필요한 자료를 제공한다.

PSC의 잠재력을 최대한 발휘하기 위해, 본 연구에서는 최적의 메조다공성 이산화티타늄 (mesoporous‐titanium dioxide, mp‐TiO2)과 페닐‐C61‐부티릭산 메틸 에스터(phenyl‐C61‐butyric acid methyl ester, PCBM)의 중량 퍼센트(wt%)의 최적 조합을 예측하기 위해 기계학습(ML)을 구현하였다. 아울러 전류밀도(Jsc), 개방회로전압(Voc), 충진율(ff), 에너지 전환 효율(ECE)도 함께 예측하였다. 그 다음, 예측된 ECE가 가장 높은 조합을 기준으로 삼아 나노패터닝된 TiO2 층을 갖는 PCBM‐PSC를 제작하였다. 이어서 나노패터닝된 TiO2 층을 갖는 PCBM‐PSC를 제작하고 특성 분석을 수행하여, 나노패터닝 깊이와 PSC에서의 PCBM wt%가 미치는 영향을 추가로 규명하였다. 실험적으로 ECE 최고값 17.338%는 127 nm 나노패터닝 깊이와 PCBM 0.10 wt%에서 달성되었으며, 이때 Jsc, Voc 및 ff는 각각 22.877 mA cm−2, 0.963 V 및 0.787이었다. 측정된 Jsc, Voc, ff 및 ECE 값은 ML 예측과 일관성을 보였다. 따라서 본 연구 결과는 PSC 연구를 안내하기 위한 예비 조사로서 ML을 활용할 가능성을 보여줄 뿐만 아니라, 나노패터닝 깊이가 Jsc에 유의한 영향을 미치며 페로브스카이트 층에 PCBM을 도입하는 것이 Voc와 ff에 영향을 주어 PSC 성능을 추가로 향상시킨다는 점을 강조한다.

배경: 표면증강 라만산란(SERS) 기반 생체 내 영상에서 다중화(multiplex) 수용력, 비광표백(non-photobleaching) 특성, 높은 감도를 활용하기 위해 근적외선(NIR) 영역에서 고도로 증강된 SERS 나노프로브의 개발이 필요하다. 근적외선 SERS 나노프로브에는 잘 통제된 형태(morphology)와 생체적합성(biocompatibility)이 필수적인 특징이다. 다중 핫스팟(hotspots) 내에서 매우 증강된 SERS 신호를 갖는, 조절 가능한 나노갭을 가진 금(Au) 집합 나노구조는 획기적인 돌파구가 될 수 있다. 결과: 14종의 서로 다른 라만 표지 화합물을 포함한 나노입자(NPs)는 무처리 누드 마우스의 피하 주입 후 서로 구별되는 SERS 신호를 나타냈다. 결론: @Au@Au NPs는 근적외선 영역에서 높은 SERS 감도를 가진 다중화 나노프로브로서 생체 내 적용에 대한 높은 잠재력을 보였다.

혈액에서 암 바이오마커를 조기에 검출하는 것은 환자 예후를 개선하는 데 중요하다. 그러나 기존의 면역분석법은 흔히 복잡한 장비에 의존하며, 현장 진료(point-of-care) 검사나 다중 분석(multiplexed analysis)에 적합하지 않은 경우가 많다. 본 연구에서는 SERS(surface-enhanced Raman scattering) 나노태그로서 길쭉한 막대형 은 나노셸(elongated rod-shaped silver nanoshells, ERNSs)을 사용하여, 다중 암 바이오마커 검출을 위한 이중 모드 색도(colorimetric)–SERS 측면 유동 면역분석법(lateral flow immunoassay, LFIA) 플랫폼을 제시한다. ERNS는 내부에 라만 표지 화합물(Raman labeling compounds, RLCs)을 내재화한 거친 Ag 껍질을 특징으로 하며, 이를 통해 플라즈모닉 소광(plasmonic extinction)을 시각 판독에 활용하면서도 정량 분석을 위한 강력한 SERS 신호를 제공한다. 동시에 외부의 금속 표면을 보존하여 효율적인 항체 접합(conjugation)을 가능하게 한다. 이러한 장점을 바탕으로, 단일 스트립에서 전립선특이항원(prostate-specific antigen, PSA)과 탄수화물 항원 19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)를 동시에 검출하는 다중 LFIA의 성능을 성공적으로 시연하였다. 육안 관찰은 임상적으로 관련 있는 절단치(cut-off) 수준에 근접하거나 해당하는 시료를 신속하게 구분할 수 있게 했으며, 라만 분석은 PSA에 대해 8.0 × 10-3 ng/mL, CA19-9에 대해 5.4 × 10-2 U/mL의 검출한계를 달성하였고, 이는 각 임상 기준치에 비해 약 500배 및 685배 더 낮은 농도에 해당한다. ERNS 기반 색도–SERS LFIA는 단일 플랫폼에서 빠른 스크리닝과 고감도 정량을 통합하며, 다중 바이오마커 검출 및 액체생검(liquid biopsy) 기반 현장 진단을 위한 다용도 나노프로브(nanoprobe) 설계 전략을 제공한다.

CA19-9에 대해 U/mL이며, 이는 각각의 임상적 기준치보다 약 500배 및 685배 낮은 농도에 해당한다. 본 ERNS 기반 색도계(컬러메트릭)-SERS LFIA는 단일 플랫폼에서 신속한 스크리닝과 고감도 정량화를 통합하며, 다중 바이오마커 검출과 액체생검 기반 진단 응용을 위한 다목적 나노프로브 설계 전략을 제공한다. 또한 현장(POC) 진료 환경에서의 잠재적 관련성도 지닌다.

췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 발생 빈도는 비교적 낮지만 사망률이 높으며, 주로 조기 발견의 어려움으로 인해 그 치명성이 크다. 현재의 조기 단계 PDAC 진단을 위한 최첨단 방법들은 대체로 침습적이고 시간이 오래 걸리며 신뢰성이 낮은데, 이는 췌장암의 조기 발견과 관련된 어려움 때문이다. 본 연구에서는 SELFI로 명명된 신호 증강(signal-enhanced) 측면 흐름 면역분석법(lateral flow immunoassay)을 이용하여 PDAC의 조기 진단을 빠르고 민감하게 수행하는 방법을 제시한다. 우리는 SELFI를 개발하였으며, 이는 실리카 나노입자 위에 집합(조립)된 플라즈모닉 금 나노입자(plasmonic gold nanoparticles, AuNPs)가 형성하는 다중 핫스팟(multiple hotspots)을 통해 강한 색도(colorimetric) 신호를 생성한다. 우리의 SELFI 분석법은 20 nm AuNPs를 사용하는 기존의 측면 흐름 면역분석법과 비교하여 검출 한계(limit of detection)를 10,123배 증가시키며, 15분 이내에 결과를 제공한다. 우리는 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic, ROC) 곡선과 효소결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbent assay)보다 더 큰 곡선 아래 면적(area under the curve)을 통해 SELFI가 PDAC의 조기 진단을 가능하게 함을 입증하였다. SELFI의 효과적인 진단 특성은 PDAC의 신속한 식별을 향상시킬 수 있으며, 다른 여러 질환의 조기 진단에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

그리고 aptamer 접합 기술을 다양한 진단 응용을 위한 신뢰할 수 있고 다목적의 감지 플랫폼으로서 제시한다.