연구센터(KDRC). 이러한 자원은 사람의 질병을 모델링하고 동물의 행동과 생리를 조절하는 유전자 및 신경 회로를 이해하기 위한 선구적 연구를 뒷받침해 왔다.

배경: 새로운 마이오카인(myokine)인 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor)는 신경 기능과의 관련이 있는 것으로 알려져 있으나, 근본적인 분자 기전은 아직 명확하지 않다. 방법: HT-22 마우스 해마 세포, 일차 해마 세포, 그리고 Drosophila 알츠하이머병 모델을 사용하여 백혈병 억제 인자가 뉴런에 미치는 영향을 확인하였다. 면역블롯 분석 및 면역형광법을 사용하여 생물학적 기전을 분석하였다. 결과: 백혈병 억제 인자는 해마 세포에서 포스포이노시타이드-3-키나아제(phosphoinositide-3-kinase) 의존적 방식으로 Akt 인산화를 증가시켰다. 또한 백혈병 억제 인자는 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin)의 인산화 및 하위 신호전달자인 S6K의 인산화를 증가시켰다. 백혈병 억제 인자는 extracellular signal-regulated kinases(ERK)를 통해 신호전달자 및 전사활성화인자(signal transducer and activator of transcription)의 인산화를 자극하였다. 백혈병 억제 인자는 Akt와 ERK 모두를 통해 c-fos 발현을 증가시켰다. 백혈병 억제 인자는 아밀로이드 β(amyloid β)에 의해 유발되는 신경 생존성 억제를 차단하였고, 아밀로이드 β-매개 인슐린 수용체(insulin receptor) 하향조절을 차단함으로써 아밀로이드 β에 의해 유발되는 포도당 섭취 장애를 억제하였다. 백혈병 억제 인자는 또한 아밀로이드 β-매개 자가포식(autophagy) 표지자인 microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3(LC3)의 유도를 차단하였다. 더 나아가, 일차적으로 준비한 해마 세포에서 백혈병 억제 인자는 Akt와 ERK를 자극하여, 백혈병 억제 인자가 생체 내에서 생리적 관련성이 있음을 보여주었다. 백혈병 억제 인자에 의한 자가포식 표지자 light chain 3II(LC3II)의 억제가 알츠하이머병의 Drosophila 모델에서 관찰되었다. 결론: 이러한 결과는 백혈병 억제 인자가 Akt/ERK 매개 c-fos 유도를 통해 아밀로이드 β-유발 신경독성으로부터 보호함을 보여주며, 따라서 백혈병 억제 인자가 알츠하이머병의 잠재적 약물이 될 수 있음을 시사한다.

방추체 체크포인트의 핵심 구성요소인 Mad2는 염색체 불안정성과 암에서의 불량한 예후와 밀접하게 연관되어 있다. p31comet은 Mad2와 상호작용하는 단백질로, 분열기(mitosis) 동안 방추체 체크포인트를 침묵시키는(silencer) 역할을 한다. 본 연구에서는 p31comet에 의해 유도되는 세포자멸사 및 노화가 Mad2 활성의 길항(counteraction)을 통해 발생함을 확인하였다. p31comet을 레트로바이러스 매개로 형질도입한 결과, 시험한 대부분의 사람 암세포주가 저밀도 파종(low-density seeding) 검사에서 콜로니 형성 능력을 상실하였다. p31comet 과발현을 보인 암세포에서는 p53 상태와 무관하게 뚜렷한 세포자멸사 및/또는 노화가 나타나, p31comet의 세포독성(cytotoxicity)을 확인하였다. 흥미롭게도, p31comet의 C-말단 30개 아미노산을 삭제하면 세포독성 및 Mad2 결합 활성이 모두 소실되었다. 또한 Mad2 결합에 영향을 미치는 부위에 대한 점 돌연변이 또는 절제는 세포독성 활성을 추가로 소거하였다. 일관되게, p31comet과 결합하는 야생형 Mad2는 비결합 돌연변이와는 달리 세포사멸을 억제하여, p31comet이 유도하는 세포사멸의 기전이 Mad2 불활성화(inactivation)를 포함함을 시사하였다. 본 연구 결과는 C-말단을 포함하여 Mad2와의 상호작용에 관여하는 p31comet의 영역들이 세포사멸 유도에 필수적임을 명확히 보여준다. p31comet 유도 세포사멸이 Mad2와의 상호작용을 통해 Mad2가 불활성화되는 과정에 의해 매개된다는 발견은 항암 치료에 잠재적으로 적용 가능하다.

다수의 연구는 특정 병원체를 저선량 방사선에 노출하면 수명, 종양발생 및 면역에 유익한 효과가 유도된다고 보고한다. 우리는 세균 감염 후 생존율과 방사선 조사 파리에서 항균 펩타이드 유전자 발현을 분석함으로써, Drosophila에 대한 저선량 방사선 조사가 선천면역을 증강함을 입증하였다. 파리에 대한 저선량 방사선 조사는 그람양성 및 그람음성 세균 감염에 대한 저항성을 유의하게 증가시켰으며, 또한 여러 항균 펩타이드 유전자들의 발현을 증가시켰다. 더 나아가 저선량 방사선 조사는 Toll 신호전달 경로의 핵심 단백질들 및 p38와 JNK의 인산화 형태의 발현을 특이적으로 증가시켰다. 이러한 결과는 Drosophila에서 저선량 방사선 조사 후 Toll 신호전달 경로를 통해 선천면역이 활성화됨을 시사한다.