배경: 프로테아제-활성화 수용체 4(PAR4)는 트롬빈과 같은 내인성 프로테아제에 의해 활성화되는 7개의 막관통 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. PAR4는 암, 염증, 통증 및 혈전증을 포함하는 다양한 병태생리에서 관여한다. G-단백질 신호 조절인자(regulators of G-protein signaling, RGS)는 GPCR/Gα 매개 경로를 조절하는 것으로 알려져 있으나, PAR4에 대한 이들의 특이적 효과는 현재까지 완전히 규명되지 않았다. 우리는 이전에 RGS 단백질이 서로 다른 Gα 소단위와의 조합을 통해 이러한 수용체와 상호작용함으로써 PAR1 및 PAR2 매개 신호전달을 약화시킨다는 사실을 보고한 바 있다. 방법: 우리는 생화학발광 공명에너지전달(bioluminescence resonance energy transfer) 기법과 공초점 현미경을 사용하여 PAR4, RGS 및 Gα 소단위 간의 잠재적 상호작용을 조사하였다. 또한 ERK 인산화, 칼슘 동원, RhoA 활성, 암세포 증식, 관련 유전자 발현 등 여러 분석법을 사용하여 PAR4 매개 하위 신호전달 및 암 진행에 대한 RGS 단백질의 억제 효과를 추가로 조사하였다. 결과: 발현은 또한 RGS4의 세포질에서 막으로의 이동(translocation)을 촉진하였다. RGS2와 RGS4 모두 PAR4가 활성화시키는 ERK 인산화, 칼슘 동원 및 RhoA 활성을, 그리고 PAR4 매개 결장암세포의 증식 및 관련 유전자 발현을 소거(abolished)하였다. 결론: RGS2와 RGS4는 Gα 의존적 방식으로 PAR4와 삼중 복합체(ternary complex)를 형성하며, 그 하위 신호전달을 억제한다. 본 연구는 PAR4/RGS/Gα의 선택적 결합을 통해 PAR4 매개 신호전달을 억제하는 억제자로서의 RGS2와 RGS4의 새로운 생리적 기능을 뒷받침한다. 비디오 초록.

매개 신호전달. 우리가 아는 한, 본 연구는 PAR2 매개 신호전달에서 RGS 단백질이 미치는 영향을 부각한 최초의 연구이다.