iMOD
의과학대학원 김하일
iMOD 연구실은 대사생화학, 비만, 당뇨병 등 대사질환의 근본적 기전을 규명하고, 이를 바탕으로 혁신적인 치료 전략을 개발하는 것을 목표로 하고 있습니다. 본 연구실은 세로토닌 신호의 말초 대사 조절 역할에 대한 세계적 선도 연구를 수행하고 있으며, 간, 지방조직, 췌장 등 다양한 조직에서 세로토닌이 에너지 항상성과 대사질환에 미치는 영향을 심층적으로 분석하고 있습니다.
특히, 세로토닌 합성 효소(TPH1) 및 세로토닌 수용체(HTR2A, HTR2B 등)를 표적으로 하는 신약 후보물질을 개발하여, 비만, 지방간, 당뇨병 등 만성 대사질환의 예방 및 치료 가능성을 제시하고 있습니다. 이러한 연구는 동물모델, 조직 특이적 넉아웃 마우스, 오믹스 분석 등 첨단 기법을 활용하여, 세로토닌 신호의 조직 특이적 역할과 그 분자적 메커니즘을 규명하는 데 중점을 두고 있습니다.
또한, 췌장 베타세포의 분화, 증식, 성숙 및 정체성 유지에 관여하는 다양한 전사인자와 후성유전학적 조절 인자의 기능을 규명하고 있습니다. PRMT1, NGN3 등 핵심 인자의 조절 메커니즘을 밝힘으로써, 베타세포의 재생과 기능 회복, 그리고 당뇨병의 근본적 치료 전략 개발에 기여하고 있습니다. 줄기세포 유래 베타세포 클러스터 제작, 베타세포 역분화 방지 및 재분화 촉진 등 다양한 응용 연구도 활발히 진행 중입니다.
지방조직 리모델링과 대사 유연성 조절 연구도 본 연구실의 주요 분야입니다. 지방조직 내 PPARγ-FGF1 축, Tph1, HTR2B 등 신호전달 경로를 중심으로 지방조직의 열생산, 노화, 역분화, secretome 분석 등을 통해 대사질환의 새로운 치료 타겟을 발굴하고 있습니다. 이러한 연구는 비만, 대사증후군, 지방간, 당뇨병 등 다양한 질환의 병태생리 이해와 맞춤형 치료 전략 개발에 중요한 기초를 제공합니다.
iMOD 연구실은 다수의 특허, 국제 저명 학술지 논문, 대형 연구과제 수행을 통해 국내외 대사질환 연구를 선도하고 있습니다. 앞으로도 대사질환의 근본적 이해와 혁신적 치료법 개발을 위해, 분자생화학, 유전학, 약리학, 줄기세포 및 오믹스 기반 융합연구를 지속적으로 확장해 나갈 계획입니다.
Adipose Tissue
Mitochondrial Function
Pancreatic Function
말초 세로토닌 신호와 대사질환 치료
우리 연구실은 말초 세로토닌(serotonin)이 에너지 항상성 및 대사질환에 미치는 역할을 심도 있게 연구하고 있습니다. 최근 연구에 따르면, 말초에서 생성되는 세로토닌은 간, 지방조직, 췌장 등 다양한 조직에서 대사 조절에 중요한 역할을 하며, 특히 비만, 지방간, 당뇨병 등 대사질환의 발생과 진행에 직접적으로 관여합니다. 우리는 조직 특이적 넉아웃 마우스 모델과 다양한 약리학적 접근법을 통해 세로토닌의 대사 조절 메커니즘을 규명하고 있습니다.
특히, 간에서의 세로토닌 신호 억제가 지방간 및 간섬유화의 진행을 억제함을 밝혔으며, 지방조직에서의 세로토닌 신호 차단이 지방세포의 열생산(thermogenesis)과 에너지 소비를 증가시켜 비만을 예방할 수 있음을 입증하였습니다. 또한, 췌장 베타세포에서의 세로토닌 신호가 베타세포의 증식과 기능 유지에 필수적임을 동물모델과 인간 조직을 통해 확인하였습니다.
이러한 연구 결과를 바탕으로, 세로토닌 합성 효소(TPH1) 및 세로토닌 수용체(HTR2A, HTR2B 등)를 표적으로 하는 신약 후보물질을 개발하고 있으며, 실제로 여러 특허와 논문을 통해 그 치료 가능성을 제시하고 있습니다. 앞으로도 세로토닌 신호 조절을 통한 대사질환의 예방 및 치료 전략 개발에 집중할 계획입니다.
췌장 베타세포의 분화, 증식 및 정체성 유지 기전
췌장 베타세포는 인슐린 분비를 담당하는 핵심 세포로, 당뇨병의 발생 및 치료와 밀접한 관련이 있습니다. 본 연구실은 베타세포의 발생, 분화, 증식, 그리고 성숙한 정체성 유지에 관여하는 분자적 메커니즘을 집중적으로 연구하고 있습니다. 특히, Protein Arginine Methyltransferase 1(PRMT1), Neurogenin3(NGN3), 그리고 다양한 전사인자 및 후성유전학적 조절 인자들의 역할을 동물모델과 줄기세포 기반 시스템을 통해 규명하고 있습니다.
베타세포의 분화 및 증식 과정에서 PRMT1의 메틸화 조절이 NGN3의 안정성과 기능에 결정적인 영향을 미치며, 이로 인해 췌장 내 내분비 세포의 정상적인 발달이 이루어짐을 밝혔습니다. 또한, 임신 및 수유와 같은 생리적 스트레스 상황에서 베타세포의 증식과 기능 변화, 그리고 세로토닌 신호의 역할을 심층적으로 분석하여, 베타세포의 재생 및 기능 회복을 위한 새로운 치료 타겟을 제시하고 있습니다.
최근에는 베타세포의 역분화 및 정체성 상실이 당뇨병 발병에 미치는 영향을 규명하고, 이를 방지하거나 되돌릴 수 있는 분자적 조절 인자를 탐색하고 있습니다. 이러한 연구는 줄기세포 유래 베타세포 클러스터 제작, 베타세포 치료제 개발, 그리고 당뇨병의 근본적 치료 전략 수립에 중요한 기초를 제공하고 있습니다.
지방조직 리모델링과 대사 유연성 조절
지방조직은 단순한 에너지 저장소를 넘어, 다양한 생리적 신호와 대사 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 본 연구실은 PPARγ-FGF1 축, Tph1, HTR2B 등 지방조직 내 주요 신호전달 경로를 중심으로 지방조직의 리모델링과 대사 유연성(metabolic flexibility) 조절 메커니즘을 연구하고 있습니다. 특히, 지방조직의 노화, 역분화, 열생산 조절, 그리고 지방세포에서 분비되는 다양한 secretome의 기능적 분석을 통해 대사질환의 새로운 치료 타겟을 발굴하고 있습니다.
최근에는 지방조직 내 세로토닌 신호 억제가 지방세포의 열생산을 촉진하고, 지방조직의 염증과 섬유화, 인슐린 저항성 개선에 효과적임을 동물모델에서 입증하였습니다. 또한, 지방조직 특이적 유전자 조작 마우스와 오믹스 기반 분석을 통해 지방조직의 노화 및 대사 스트레스 적응 기전을 규명하고, 이를 바탕으로 대사질환의 예방 및 치료에 적용 가능한 신약 후보물질을 개발하고 있습니다.
이러한 연구는 비만, 대사증후군, 지방간, 당뇨병 등 다양한 대사질환의 병태생리 이해를 심화시키고, 조직 특이적 맞춤형 치료 전략 개발에 기여하고 있습니다.
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Hippo-YAP/TAZ signalling coordinates adipose plasticity and energy balance by uncoupling leptin expression from fat mass.
Choi S, Kang JG, Tran T.H. Yen, Jeong SH, Park KY, Shin H, Kim YH, Park M, Nahmgoong H, Seol T, Jeon H, Kim Y, Park S, Kim HJ, Kim MS, Li X, Sleiman M, Lee E, Choi J, Eisenbarth D, Lee S, Cho S, Moore D. D, Auwerx J, Kim IY, Park JE, Lim DS#, Suh JM#
Nature Metabolism, 2024
2
Mitochondrial matrix RTN4IP1/OPA10 is an oxidoreductase for coenzyme Q synthesis.
Park I, Kim K, Kim J, Kim A, Bae S, Jung M, Choi J, Mishra PK, Kim T, Kwak C, Kang M, Yoo C, Mun JY, Liu K, Lee K#, Kim J#, Suh JM#, Rhee H#
Nature Chemical Biology, 2023
3
Mitochondrial matrix protein LETMD1 maintains thermogenic capacity of brown adipose tissue in male mice.
Park A, Kim K, Park I, Lee SH, Park K, Jung M, Li X, Sleiman MB, Lee SJ, Kim D, Kim J, Lim D, Woo E, Lee EW, Han BS, Oh K, Lee SC, Auwerx J, Mun JY, Rhee H, Kim WK#, Bae K#, Suh JM#
Nature Communications, 2023
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(통합EZ)(최원석)(1/1차년도)대사체학 및 비방사성 동위원소 추적법을 이용한 지방간질환 발 병기전규명 및치료표적 발굴 연구(2024년도)
2
(통합EZ)대사증후군 및 동반 간 합병증 치료표적으로 HTR2A/2B의 발굴 및 검증(2024년도)
3
췌장 베타세포의 스트레스 적응과 인슐린 분비 조절 기전 연구(2024년도)